近20年来,随着心血管疾病逐渐成为威胁人类健康的第一杀手。血栓栓塞性疾病如肺栓塞、卒中和静脉血栓也成为了全世界发病率和死亡率最高的一类疾病。抗凝血药物是目前预防和治疗心血管疾病的一种主要手段,而传统抗凝血药物如肝素、华法林和水蛭素虽然具有良好的疗效,但也具有一定的副作用和出血风险以及不能口服的缺点。所以近年来口服抗凝血药物如直接凝血酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂的开发受到了极大的关注并已成为新型抗凝血药物的研究重点。本文首先选取一定数量的凝血因子Xa抑制剂分别建立训练集和测试集,利用分子模拟软件MOE中的AutoGPA模块建立了一个全新的凝血因子Xa抑制剂的3D-QSAR模型,该模型不但包括了立体场和静电场而且结合了药效团特征和容许空间概念,具有高效、快速的特点。为了验证模型的稳健性、准确性、可靠性和预测能力,生成后的模型将分别使用交叉验证法和外部验证法对模型进行验证,得到的R2分别为0.8546和0.6077而模型的Q2则为0.6721,综合可证明产生的模型是合理的且具有一定的预测能力的。在得到QSAR模型后,利用该模型对小分子化合物库进行的筛选最终得到了 一个中等预测活性的化合物4-甲氧基苯磺酰-Gly-N,N-二甲基对苯二胺。在这之后,以4-甲氧基苯磺酰氯、甘氨酸、N,N-二甲基对苯二胺作为原料,以HATU作为缩合试剂进行合成和纯化,然后以S-2765作为荧光底物,以牛凝血因子Xa为反应底物对化合物进行活性测定。根据测定的结果结合凝血因子Xa活性位点的结构特征对甘氨酸侧链进行结构优化,继续合成和测定活性,最终得到了 IC50值为1854nM的化合物4-甲氧基苯磺酰-L-Phe-N,N-二甲基对苯二胺。研究表明本文所建立的3D-QSAR模型是具有一定的预测能力的,可以被用于小分子化合物库的筛选,得到的化合物也具有一定的活性。而且通过对化合物结构的优化和相应的活性变化结果的分析,本文初步探讨了凝血因子Xa活性位点的结构特点,发现S1β区域对于提高化合物活性具有重要作用。