【摘 要】
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目的:构建乳腺癌-盐酸阿霉素耐药细胞株,筛选对耐药细胞具有增敏作用的中药活性成分,进一步研究候选中药活性成分异鼠李素的增敏作用并探索其增敏作用机制。方法:通过低浓度加量持续诱导法建立稳定的耐受盐酸阿霉素的乳腺癌细胞株,考察其多药耐药性以及半数抑制浓度、细胞生长曲线、细胞周期等生物学特性,并从外排蛋白表达、三磷酸腺苷（ATP）含量、乳酸含量、葡萄糖转运体等方面初步探究其耐药性产生机制;采用细胞毒性实
【基金项目】
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国家自然科学基金（81873198）；
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目的:构建乳腺癌-盐酸阿霉素耐药细胞株,筛选对耐药细胞具有增敏作用的中药活性成分,进一步研究候选中药活性成分异鼠李素的增敏作用并探索其增敏作用机制。方法:通过低浓度加量持续诱导法建立稳定的耐受盐酸阿霉素的乳腺癌细胞株,考察其多药耐药性以及半数抑制浓度、细胞生长曲线、细胞周期等生物学特性,并从外排蛋白表达、三磷酸腺苷（ATP）含量、乳酸含量、葡萄糖转运体等方面初步探究其耐药性产生机制;采用细胞毒性实验法考察49个中药活性成分与盐酸阿霉素联用前后对耐药细胞MDA-MB-231/DOX-0.32的毒性作用;采用细胞毒性实验考察不同作用时间、作用浓度条件下,异鼠李素与盐酸阿霉素联用后耐药细胞对盐酸阿霉素的敏感性变化,并进行细胞凋亡、细胞摄取实验进一步确认异鼠李素的增敏作用,在此基础上,从异鼠李素调控耐药细胞的外排相关蛋白表达及活性、细胞周期、凋亡相关蛋白表达、细胞内活性氧等角度探究异鼠李素对乳腺癌耐药细胞的增敏作用机制。结果:构建了抵抗不同浓度盐酸阿霉素的乳腺癌耐药细胞模型,其耐药指数为61～189,具有多药耐药性。与亲本细胞相比,具有以下生物学特征:耐药细胞倍增时间较长,细胞周期阻滞于G0/G1期;其耐药机制可能与外排蛋白P糖蛋白（Pgp）、多药耐药相关蛋白2（MRP2）表达增加,葡萄糖转运体1（GLUT1）表达增加,细胞内ATP含量较高相关。筛选得到对MDA-MB-231/DOX-0.32耐药细胞具有增敏作用的中药活性成分——异鼠李素。异鼠李素和盐酸阿霉素联用后,能够促进MDA-MB-231/DOX-0.32细胞对盐酸阿霉素的摄取,增加盐酸阿霉素诱导的耐药细胞凋亡,增强盐酸阿霉素对耐药细胞的毒性,表明异鼠李素对耐药细胞具有增敏作用;异鼠李素的增敏作用机制有:（1）下调P-gp、MRP2蛋白的表达水平,降低P-gp活性,增加了盐酸阿霉素在耐药细胞的蓄积,（2）阻滞细胞周期、增加细胞内活性氧水平、上调Bax/Bcl-2值、激活Caspase3,加剧了盐酸阿霉素诱导的耐药细胞凋亡。结论:本文成功构建了乳腺癌耐药细胞株,发现了对该耐药细胞具有增敏作用的中药活性成分——异鼠李素,并获得了其增敏作用的初步机制,为中药活性成分逆转肿瘤耐药性、提高肿瘤化疗效果提供一定思路与借鉴。
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