【摘 要】
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精神分裂症是一种严重的精神疾病,目前主要诊断手段是依靠病史和精神状态,缺乏特征性的客观诊断指标,容易造成误诊,因此亟需找到可用于辅助诊断的客观诊断生物标志物。目前,基于LC-MS的非靶向代谢组学是发掘生物标记物的强大手段,但受限于代谢检测的灵敏度和分离分析难度;同位素标记衍生化技术可显著提高代谢物的可检测性,提升代谢物的色谱保留性能,为代谢组学分析奠定了良好的基础。本课题首次利用同位素邻苯二甲醛（
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精神分裂症是一种严重的精神疾病,目前主要诊断手段是依靠病史和精神状态,缺乏特征性的客观诊断指标,容易造成误诊,因此亟需找到可用于辅助诊断的客观诊断生物标志物。目前,基于LC-MS的非靶向代谢组学是发掘生物标记物的强大手段,但受限于代谢检测的灵敏度和分离分析难度;同位素标记衍生化技术可显著提高代谢物的可检测性,提升代谢物的色谱保留性能,为代谢组学分析奠定了良好的基础。本课题首次利用同位素邻苯二甲醛（O-Phthalaldehyde,OPA）试剂和邻苯二甲醛-D4（O-Phthalaldehyde-D4,OPA-D4）试剂对人血清样品进行同位素衍生化标记,利用OPA和OPA-D4之间质量亏损差值巧妙地开发了窄范围质量亏损过滤数据后处理技术（narrow mass defect filter,NMDF）,非靶向性过滤掉复杂的干扰数据,以快速、准确地筛选出内源性伯胺代谢物。接着,通过非靶向半定量分析精神分裂症患者和健康人的血清样品,找到具有显着差异的伯胺代谢物,并对其进行代谢通路分析;最后,基于此基础,结合定量分析结果,利用统计分析手段找到精神分裂症临床诊断的潜在生物标志物。在本课题中,通过NMDF技术在人血清共找到了 260个可能的内源性伯胺类代谢物,并识别和鉴定出195个;通过OPLS-DA分析（VIP＞1,|Pcorr|＞0.58）发现了两个具有显著差异的代谢物:2-氨基丙烯酸和DL-同型半胱氨酸。并进一步对DL-同型半胱氨酸及其代谢通路相关的13种代谢物进行了定量分析,通过t-检验或曼-惠特尼检验（p＜0.05）成功地发现了 4种潜在的生物标志物:DL-同型半胱氨酸、S-腺苷-L-蛋氨酸、亚精胺和N,N-二甲基甘氨酸。结果表明,本研究所建立的NMDF数据处理技术能显著简化复杂数据集处理过程,大幅度提升对疾病生物标志物发现的效率。
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