组蛋白修饰异常:B细胞恶变机制和靶向干预

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背景:心脏毒性限制了阿霉素的临床应用,本研究旨在探索新型右旋糖酐基纳米载体阿霉素(简称纳米阿霉素)对淋巴瘤的治疗效果。方法:纳米凝胶载体可作为一种持续、可控的靶向药物传递系统,我们自主研发了一种纳米凝胶载体的阿霉素,其在肿瘤弱酸性环境下(p H 5.0)的释放量是系统循环条件下(p H 7.4)的两倍。结果:与常规阿霉素相比,应用纳米阿霉素的淋巴瘤细胞株具有更高的药物入胞浓度,更易诱发凋亡,降低P糖蛋白的表达。纳米阿霉素诱发淋巴瘤细胞凋亡的机制是下调survivin以及激活caspase-3。对于阿霉素耐药的细胞株,纳米阿霉素同样可抑制其增殖并诱导细胞凋亡。在小鼠移植瘤模型中,纳米阿霉素显示出显著的治疗优势,具有更强的治疗作用以及更低的心脏毒性。心肌细胞株H9C2的体外实验发现纳米阿霉素诱导心肌细胞的凋亡能力显著低于常规阿霉素,具有更低的入胞浓度,进一步证实纳米阿霉素具有更低的心脏毒性。结论:体内体外实验均证实纳米阿霉素具有更强的抗淋巴瘤效果,具有更低的心脏毒性,因此可以作为潜在淋巴瘤治疗新药。背景:弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的B细胞淋巴瘤。临床试验(NCT02753647)显示,西达苯胺,一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂,联合R-CHOP对DLBCL患者显著提高疗效,其中包括对常规R-CHOP方案不敏感的BCL-2/MYC双表达患者。本研究旨在明确西达苯胺联合R-CHOP治疗的潜在分子机制。方法:将DLBCL患者粗针穿刺肿瘤组织移植于重度联合免疫缺陷小鼠(NOD-SCID)皮下构建患者来源移植瘤动物模型(PDX小鼠模型)。应用西达苯胺(12.5 mg/kg/天),阿霉素(0.6 mg/kg,皮下注射,一周两次),或两药联合对PDX小鼠模型进行治疗,疗程两周。运用ATAC-seq及RNA-seq检测治疗第七天和第十四天PDX小鼠模型肿瘤组织的染色质开放状态及转录水平。结果:西达苯胺联合阿霉素能够显著抑制PDX小鼠模型淋巴瘤生长。ATAC-seq显示联合治疗可显著关闭染色质开放位点,主要影响基因远端调控位点(增强子区),两药联合影响CTCF、BORIS及一系列B淋巴细胞分化相关转录因子的差异结合,抑制重要癌基因MYC的染色质开放。RNA-seq显示JAK-STAT、NOTCH、PI3K、BCR等多条信号通路受到抑制。结论:西达苯胺联合阿霉素可显著关闭染色质开放位点降低染色质可接近性,抑制下游重要基因转录及致病通路激活,进而发挥抗淋巴瘤作用。背景:弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤最常见亚型,具有高度异质性,疾病预后复杂。髓源抑制性细胞(MDSC)作为一种免疫负调控细胞在肿瘤发生发展中起到重要作用。然而MDSC在DLBCL中的作用及其具体机制有待进一步研究。方法:运用流式细胞分析技术检测MDSC及其两个重要亚型:粒系髓源抑制性细胞(G-MDSC),单核系髓源抑制性细胞(M-MDSC)水平。通过细胞因子检测,RNA测序以及免疫表达谱分析深入研究MDSC的生物学功能。体内外试验进一步阐释MDSC在DLBCL中发挥的具体机制。结果:与正常人相比,DLBCL患者外周血MDSC水平均有不同程度升高,包括G-MDSC,M-MDSC,同时伴有患者免疫功能的抑制。M-MDSC与DLBCL患者临床进展密切相关,肿瘤坏死因子(TNF)与M-MDSC存在相关性引发患者预后不良。体内外实验进一步证实TNF可以诱导M-MDSC增殖,达雷木单抗可以克服TNF对M-MDSC的诱导效应。
其他文献
目的:研究主动脉胸段管周脂肪(PVAT)的解剖学特征、起源和发育过程,以及管周脂肪对主动脉血管功能的影响。方法:通过对成年以及不同发育阶段的小鼠主动脉胸段PVAT进行组织学分析,探究主动脉胸段PVAT的解剖结构和发育过程;构建谱系示踪小鼠探究主动脉胸段PVAT脂肪细胞的起源;进行RNA-Seq分析不同起源的PVAT基因表达差异;体外培养脂肪间充质干细胞(ADSCs)验证不同起源的ADSCs向脂肪细
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研究背景作为一种流行范围广泛、患病率居高不下的慢性非传染性疾病,心血管疾病造成的全球性公共卫生问题日益突出。随着近年来经济的快速发展、城市化进程的推进以及人民生活方式的改变,我国心血管疾病的罹患现状日益严峻,心血管疾病已成为影响我国居民健康的“头号杀手”。动脉粥样硬化是贯穿心血管疾病病程始末的主要病理改变。在亚临床阶段早期发现动脉粥样硬化并研究其危险因素,探讨相关防治手段,可有效预防临床心血管事件
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研究背景全氟类化合物(英文全称,PFASs)为一类广泛应用于工业及生活用品的有机合成化合物,在各种环境介质和生物体内广泛存在,已有研究发现PFASs具有内分泌干扰活性,可能对女性生殖和免疫系统造成潜在的危害。研究目的研究女性PFASs内暴露水平与输卵管阻塞之间的关联性。进一步结合动物暴露实验和体外细胞实验,探究PFASs暴露对生殖、内分泌、外周及局部免疫系统的干扰作用及其分子机制。研究方法人群研究
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目的:骨质疏松症是严重影响中老年人群生活质量的慢性代谢性疾病,探究其病理过程中涉及的分子生物学机制可以为新的临床治疗手段提供理论支持。沉默信息调节因子2相关酶(Sirtuin)家族对骨具有调控作用。其成员中,沉默信息调节因子2相关酶2(Sirt2,Sirtuin 2)在人骨骼中含量最高,但Sirt2在骨代谢中的作用尚不明确。本研究旨在探究Sirt2对大鼠骨微结构指标、骨生物力学的影响,以及Sirt
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背景与目的:肝脏缺血-再灌注(hepatic ischemia/reperfusion,HI/R)损伤是肝脏手术后常见的病理过程,可导致肝功能障碍。然而,HI/R损伤的潜在机制仍不清楚。近年来,全基因组测序、芯片技术得到普及及推广使得生物信息学不断进步。本研究旨在通过生物信息学方法发现小鼠HI/R损伤的关键差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs),期望
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【目的】通过培养小鼠原代心肌细胞及构建小鼠心肌梗死模型模拟心肌梗死病理过程,探讨沉默信息调节因子1(Sirtuin1,Sirt1)在心梗后缺氧所诱导的心肌细胞凋亡中的调控机制。【方法】(1)通过结扎小鼠心脏冠状动脉左前降支构建急性心梗小鼠模型,并于心梗后不同时间(1、3及7天)收集梗死及梗周区域组织(以假手术组心肌组织为对照),利用RT-PCR和Western blot检测Sirt1表达情况。(2
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背景:随着人口老龄化进程,痴呆已经成为人类面临的重大公共健康问题。血管性痴呆(Va D)成为痴呆的第二大病因。鉴于患者诊断Va D时往往认知损害已经不可逆转,涵盖了Va D的早期阶段的新名词-血管性认知障碍(VCI)-正在逐渐取代Va D。与其他认知功能障碍不同,VCI是一种可以预防且认知损害进程可以延缓甚至逆转的综合征。正是因为这一临床特点,使得对血管性认知障碍进行积极防治具有至关重要的临床意义
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目的:FABP3(Fatty acid binding protein 3,FABP3)是一类低分子量的蛋白质(14-15 k D),主要存在于心脏、骨骼肌、脑等组织中。FABP3可与细胞内长链脂肪酸结合,将其转运到特定的细胞器进行脂质代谢、储存,除此之外,其还可参与细胞内信号传导和转录调节。前期研究发现FABP3可作为急性心肌梗死的损伤标志物,患者血清中FABP3的水平与急性心肌梗死患者远期充血
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背景:脑卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)延缓卒中患者神经功能恢复,影响其日常生活能力和生活质量,还增加卒中复发率和病死率,具有严重危害。阐明PSD的发病机制、明确相关危险因素以及探索新型生物标记物,对PSD诊治具有重要意义。脑白质高信号、mi R-92a-3p与卒中后抑郁的关联尚不明确。本研究旨在探索脑白质高信号、mi R-92a-3p与PSD的关联,从而增加对P
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研究表明,在体外受精(In-vitro fertilization,IVF)周期中,与使用GnRH激动剂(Gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH ago)方案促排卵的患者相比,使用GnRH拮抗剂(Gonadotropin-releasing hormone antagonist,GnRH ant)方案者具有更低的着床率和临床妊娠率。子宫内膜容受性降低
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