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心肌纤维化(Myocardial fibrosis)参与多种心血管疾病的病理过程,如扩张型心肌病、高血压左室肥厚、心肌梗塞后疤痕组织修复等,是导致心室顺应性和收缩功能下降而发生泵衰竭的一个重要因素。心肌成纤维细胞(Cardiac fibroblasts, CFs)过度增殖,胶原合成增多,排列紊乱是心肌纤维化的细胞病理学基础,CFs增殖在心肌纤维化中起重要作用。 研究表明,在心肌纤维化的形成过程中,心室负荷增加和血流动力学的改变并不十分重要,而体液因素却起着决定性作用。肾素—血管紧张素—醛固酮系统促心肌纤维化的作用已被公认,但研究主要集中在血管紧张素Ⅱ及其受体的作用,对醛固酮的研究仅限于促CFs胶原合成的作用,有关醛固酮对CFs增殖及其信号转导机制的研究很少。 他汀类药物的非降脂作用日益受到瞩目,一些大规模的临床试验研究表明,他汀类药物可显著降低急性冠状动脉事件的发生率和死亡率。目前认为,他汀类药物对心血管疾病的防治作用与其非降脂作用有关。国外已有研究表明脂溶性他汀类药物可抑制血管平滑肌细胞、肾小球系膜细胞及多种肿瘤细胞的增殖,使细胞滞留在G0/G1期,他汀类药物对CFs是否也具有同样的作用?他汀类药物对醛固酮诱导的CFs增殖是否有抑制作用?其细胞和分子生物学机制及调控因素远未阐明。 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)是细胞增殖与分化信号转导的共同通路,2003年1月美国Stockand研究证实Ras-MAPK参与醛固酮诱导的CFs增殖,而在此信号转导通路中Ras的活化是关键,即由非活性形式的Ras-GDP转化为有活性的Ras-GTP,才能刺激下游的一些信号级联:Raf蛋白激酶→MAPKK→MAPK。MAPK参与信号从细胞表面传递到细胞核内的过程,促进细胞的增殖和分化。而Ras活化依赖于甲羟戊酸(Mevalonate, MVA)途径。Ras的转录后修饰依赖于法尼酯焦磷酸(farnesyl pyrophosphate, FPP)。他汀类药物作为胆固醇合成途径中的限速酶—HMG-CoA还原酶的抑制剂,抑制甲羟戊