【摘 要】
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单纯疱疹病毒Ⅰ型（Herpes simplex virus type 1,HSV-1）感染是严重影响人类生理和心理的健康问题。据世界卫生组织统计,全球有37亿50岁以下者（67%）感染了 HSV-1,在部分人群中感染率可达100%。大部分情况下表现为无症状,轻者可出现口唇疱疹、疱疹性角膜炎和脑炎等疾病;新生儿感染HSV会出现全身性疾病、皮肤感染或脑部感染,不及时治疗可导致高达85%的死亡率。HSV
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单纯疱疹病毒Ⅰ型（Herpes simplex virus type 1,HSV-1）感染是严重影响人类生理和心理的健康问题。据世界卫生组织统计,全球有37亿50岁以下者（67%）感染了 HSV-1,在部分人群中感染率可达100%。大部分情况下表现为无症状,轻者可出现口唇疱疹、疱疹性角膜炎和脑炎等疾病;新生儿感染HSV会出现全身性疾病、皮肤感染或脑部感染,不及时治疗可导致高达85%的死亡率。HSV-1感染可导致感染个体的特征性病理病变和免疫反应,并且HSV-1的生物学特征阻碍了抗病毒药物和预防性疫苗的开发。因此,为HSV-1疫苗及预防和治愈性药物的开发提供更多的理论依据,我们需要更加深入地探究HSV-1干扰机体免疫机理。之前有研究表明,HSV-1可能通过病毒膜糖蛋白与疱疹病毒进入介质（Herpes virus entry mediator,HVEM）相互作用进入树突状细胞（Dendritic Cells,DC）。在此过程中,树突状细胞接受抗原刺激,并动态地分化到成熟状态,而后迁移到淋巴结并分泌各种免疫调节分子和表达不同的细胞表面标志物。所有这些发现都表明,树突状细胞在基于其内在功能的先天免疫反应中的作用可能受到病毒感染和病毒在细胞内复制的影响,这一事件可能干扰宿主适应性免疫的激活和形成过程。从这个意义上说,需要更多关于HSV-1和树突状细胞在病毒感染期间相互作用的知识,以阐明宿主病理学结果和HSV-1感染期间诱导的免疫机制。本文主要通过HVEM基因缺陷（HVEM-/-）小鼠来研究HSV-1与树突状细胞之间的相互作用以及这些细胞中病毒感染对组织局部病理性的影响,并深入了解涉及先天免疫和特异性抗病毒免疫的免疫效应。我们首先基于对小鼠JAWSII树突状细胞系中病毒感染的增殖动力学分析及先天免疫相关分子的检测,确定HSV-1能够通过gD和HVEM之间的相互作用以及其中的复制来感染树突状细胞,这一事件将影响树突状细胞对病毒的先天免疫反应以及将病毒抗原信息传递给适应性免疫系统的过程。其次,我们分析了 HSV-1通过HVEM受体进入上皮组织中树突状细胞的复制特征,发现WT C57小鼠在感染后24和48小时皮肤内HSV-1病毒抗原和树突状细胞（CD11c+标记）的免疫荧光共定位百分比高出HVEM-/-小鼠3到4倍,与之相应上皮局部组织中病毒载量比HVEM-/-小鼠高100倍;并且发现感染局部抗病毒免疫激活的关键转录因子IFN-γ、IFN-α,部分炎症因子TNF-α、IL-6、GM-CSF以及刺激Th 1和Th17细胞增殖的IL-12和IL-23α在HVEM-/-小鼠中的表达均出现上调趋势,而维持先天免疫稳定性的趋化因子CCL28和CXCL12在C57小鼠中的转录水平高于HVEM-/-小鼠,HSV-1感染体外分离培养C57小鼠上皮组织中树突状细胞的实验亦支持小鼠实验结果。此外,两种小鼠急性期组织感染症状出现差异,HVEM-/-小鼠相较C57BL/6小鼠出现典型病理病变和早期阶段的高死亡率。这些数据表明,HSV-1感染树突状细胞可能导致一些重要免疫调节因子和炎症因子的抑制,这可能导致在感染急性期减轻局部组织中的病理反应,这些为病毒提供了 一个减轻了炎症反应的组织环境,使之能在感染早期获得更有效的病毒复制。在此基础上,我们进一步分析了 HSV-1感染树突状细胞对其在淋巴结中作用的干扰,结果显示HVEM-/-小鼠淋巴结组织中病毒抗原和树突状细胞的共定位百分比明显高于C57小鼠,同时HVEM-/-小鼠淋巴结中病毒载量持续增加而C57小鼠的病毒载量保持不变。此外,HVEM-/-小鼠淋巴结中与T细胞和B细胞增殖相关的转录因子例如ROXyt、Foxp 3、T-bet、IKKβ、p38和STAT1、3、6等信号分子转录水平在感染后第6天急剧上升,且HVEM-/-小鼠也出现更强的中和抗体滴度和特异性CTL反应。这些指标意味着HSV-1感染树突状细胞可能抑制先天免疫,导致特异性抗病毒免疫应答减弱,这可能归结为病毒感染树突状细胞策略对免疫系统产生的干扰作用。我们的研究表明,HSV-1感染树突状细胞可能具有针对宿主免疫系统的干扰效应并导致免疫效应的改变,这种机制增加了病毒存活和传播的可能性,以产生宿主轻微的病理病变和临床症状,病毒在特定的组织感染与宿主反应之间的相互作用形成个体与病毒增殖的平衡。
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