【摘 要】
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实验室前期研究表明,氟中毒可导致睾丸毒性,破坏睾丸的形态结构,干扰睾丸内部稳态,引起氧化应激、细胞死亡和炎性损伤等症状,影响雄性生殖功能。细胞焦亡作为一种高度促炎性的细胞死亡方式,是否参与氟诱导的睾丸炎性损伤尚未有报道。核黄素具有良好的抗炎和抗氧化能力,对氟诱导的睾丸炎性损伤的影响也尚不清楚。因此,本试验建立了ICR小鼠氟中毒模型和IL-17A基因敲除小鼠氟中毒模型,运用苏木精-伊红染色（HE染色
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.32072934）； 山西省青年拔尖人才支持计划（2019）； 山西省自然科学基金（201901D111233）； 山西省重点研发计划重点项目课题（201903D211008）；
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实验室前期研究表明,氟中毒可导致睾丸毒性,破坏睾丸的形态结构,干扰睾丸内部稳态,引起氧化应激、细胞死亡和炎性损伤等症状,影响雄性生殖功能。细胞焦亡作为一种高度促炎性的细胞死亡方式,是否参与氟诱导的睾丸炎性损伤尚未有报道。核黄素具有良好的抗炎和抗氧化能力,对氟诱导的睾丸炎性损伤的影响也尚不清楚。因此,本试验建立了ICR小鼠氟中毒模型和IL-17A基因敲除小鼠氟中毒模型,运用苏木精-伊红染色（HE染色）、qRT-PCR、Western blot、ELISA和免疫荧光染色等技术检测各个模型中睾丸组织病理情况和细胞焦亡经典通路情况,旨在探讨氟中毒所引起的睾丸炎性损伤是否与细胞焦亡有关,以及核黄素添加是否能缓解氟中毒所诱发的睾丸炎性损伤,为氟中毒导致的生殖毒性机理研究提供理论依据,同时也为核黄素治疗氟中毒的潜在临床应用提供实践参考。（1）ICR小鼠氟中毒模型结果:选用32只健康ICR小鼠,随机分成四个组:对照组、Na F组、Ribo组和Na F+Ribo组,每组8只,对照组饲喂蒸馏水,其余3组分别在蒸馏水中添加100 mg/L Na F,40 mg/L Riboflavin和100 mg/L Na F+40 mg/L Riboflavin,饲养13周。骨氟结果表明,氟可使骨氟含量升高,核黄素能使骨氟含量降低,HE和精液质量检测结果表明,氟可使小鼠睾丸组织结构损伤,生精细胞减少,精子减少,而核黄素可以一定程度的缓解这些损伤。进一步运用qRT-PCR、ELISA、免疫荧光和免疫印迹检测睾丸细胞焦亡相关基因蛋白NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β和IL-18,发现氟可使睾丸中GSDMD、NLRP3、Caspase-1的表达量和IL-18、IL-1β的含量升高,而核黄素可降低GSDMD、NLRP3和Caspase-1的蛋白表达量。（2）（2）IL-17A基因敲除小鼠氟中毒模型:选用健康的IL-17A-/-小鼠和WT型小鼠（均为C57小鼠）各32只,将IL-17A-/-小鼠和WT型小鼠都各自分为四组,每组8只,分别为对照组:0.9%生理盐水组、Na F组:24 mg/kg的氟化钠组、Ribo组:5 mg/kg的核黄素磷酸钠组、Na F+Ribo组:24 mg/kg氟化钠+5 mg/kg核黄素磷酸钠组,上述条件均是通过灌胃给予,饲养13周。骨氟和牙氟结果表明,氟可使骨氟和牙氟含量升高,灌胃给予核黄素磷酸钠不能使骨氟和牙氟含量降低,HE和精液质量检测结果表明,氟可使小鼠睾丸组织结构损伤,细胞排列紊乱,机构松散,核黄素磷酸钠可以一定程度的缓解这些损伤,但是IL-17A敲除不能改善氟对睾丸形态结构的损伤。进一步运用ELISA和免疫印迹检测睾丸细胞焦亡相关基因蛋白NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β和IL-18,发现氟可使睾丸中GSDMD、NLRP3、Caspase-1的表达量和IL-18、IL-1β的含量升高,而核黄素磷酸钠可降低GSDMD、NLRP3、Caspase-1的表达量和IL-18、IL-1β的含量,且IL-17A-/-小鼠睾丸中细胞焦亡相关蛋白GSDMD、NLRP3的表达量和IL-18、IL-1β的含量降低。综上所述,本试验结论如下:氟中毒能够引起细胞焦亡,并最终导致睾丸组织形态结构损伤,精子质量下降,生殖功能损伤;而核黄素能够通过抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路来缓解氟中毒引起的睾丸细胞焦亡。IL-17A敲除的小鼠能够降低睾丸中细胞焦亡相关蛋白GSDMD、NLRP3、IL-18和IL-1β的表达量,核黄素添加和IL-17A敲除共同作用于小鼠,与核黄素添加或者IL-17A敲除单独作用于小鼠的效果基本一致,且核黄素添加在缓解睾丸形态结构损伤方面的效果优于IL-17A敲除。
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