【摘 要】
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手性药物和农药具有高活性,在医疗和农业生产中发挥着重要作用。通常仅一种对映体具有较高的药理活性,其余的对映体不仅活性低,甚至对人体有害。所以需要制备高纯度的对映体,并严格监测和控制有害对映体的含量。目前,高液相色谱（HPLC）结合多种手性固定相（CSPs）已发展成为对映异构体分离和分析的首选方法之一,其中手性分离材料的性能是决定对映体拆分成败的关键。为此,本学位论文的研究内容主要是制备、表征、评价
【基金项目】
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国家自然科学基金课题（批准号31860469）,基于制备新型桥联环糊精固定相的食品中手性农药对映体残留量分析方法的研究；
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手性药物和农药具有高活性,在医疗和农业生产中发挥着重要作用。通常仅一种对映体具有较高的药理活性,其余的对映体不仅活性低,甚至对人体有害。所以需要制备高纯度的对映体,并严格监测和控制有害对映体的含量。目前,高液相色谱（HPLC）结合多种手性固定相（CSPs）已发展成为对映异构体分离和分析的首选方法之一,其中手性分离材料的性能是决定对映体拆分成败的关键。为此,本学位论文的研究内容主要是制备、表征、评价和应用一类新型的桥联环糊精CSPs。发展具有自主知识产权的新型CSPs,建立快速、准确的对映体检测和分离新方法,具有重要的研究意义。桥联环糊精（BCDs）是一类由桥基连接多个环糊精空腔构成的新型超分子化合物,邻近空腔协同包结作用以及桥基提供的多种作用位点,使其具有优异的分子空间识别特性,存在较强的手性分离潜力。本论文设计并制备了三种具有不同芳香性桥基的桥联双β-环糊精固定相,包括吡啶桥基、二茂铁桥基和苝桥基,它们比普通的环糊精固定相拆分手性化合物的效率更高,且范围更广。到目前为止,相关的研究尚未见报道。第一章综述手性药物及农药的应用和潜在危害,以及各种固定相的发展历程。总结衍生化环糊精固定相在分离应用和发展中面临的问题。简要介绍了桥联环糊精结构特点、分子识别特性以及现有的应用领域,为开发利用桥联环糊精的手性分离功能提供了理论依据。第二章基于吡啶-2,3-二甲酸和6-氨基-β-环糊精的缩合反应,制备了一种新型的吡啶二甲酰胺基桥联双β-环糊精手性固定相（Py CDP）。以黄烷酮类、三唑类、氨基酸类、β-受体阻滞剂类手性药物和农药作探针,较系统地评价新固定相的手性色谱性能,并采用自制的天然环糊精固定相（CDCSP）作对照。结果表明,Py CDP能在反相和极性有机等不同模式下拆分38种手性物质,其中2’-羟基黄烷酮、粉唑醇、苯丙氨酸和艾司洛尔对映体的分离度（Rs）分别为2.36、1.98、1.86和1.52,且分析时间较短（＜30 min）。其次,Py CDP能在15～30℃温度范围通过调节流动相中乙腈体积分数（20%～35%）实现反相色谱完全拆分一系列三唑类农药,还能在较宽的p H范围（5.0～6.5）基线拆分易电离的极性氨基酸对映体。此外,Py CDP还成功地在极性有机模式下拆分了多种β-阻滞剂,并首次实现了贝凡洛尔在环糊精类固定相上的拆分。而在优化的条件下CDCSP只能拆分其中的20种手性物质,且分离度偏低。明显地,桥联环糊精上邻近的两个空腔的协同包结作用和吡啶二甲酰胺桥基提供的氢键、π-π作用有助于手性分离。第三章首次制备和表征了一种新型二茂铁桥联双β-环糊精手性固定相（Fe CDP）。利用稳定的具有良好的电子转移特性的二茂铁络合物作为桥基有望进一步提高桥联环糊精的色谱性能。结果表明,Fe CDP成功地拆分了44种不同类型的手性化合物（Rs=0.66～4.38）,其中36种被完全分离（Rs≥1.5）。适合拆分的手性化合物范围较宽,包括碱性、酸性、两性和中性手性物质。己唑醇、酮基布洛芬、3’-羟基黄烷酮、苯丙氨酸和阿罗洛尔在Fe CDP上的最佳分离度分别在短时间内可达到3.06、1.90、4.38、1.89和2.12。特别是Fe CDP可以完全拆分抑霉唑（Rs=1.97）、酮基布洛芬（Rs=1.90）、精氨酸（Rs=1.50）、吲哚洛尔（Rs=1.42）以及贝凡洛尔（Rs=1.41）,而这些手性物质通常很难被传统的CDCSP拆分。基于色谱数据,Fe CDP令人满意的对映选择性主要与较大“假空腔”的协同包结有关。同时,π-共轭的二茂铁桥基还可以提供氢键、π-π堆积、偶极-偶极和疏水相互作用,拓宽了Fe CDP的对映体识别范围。第四章以大π-共轭体的苝二亚胺作桥基,合成了一种富电子桥基双环糊精,并制备得到一种新型的手性固定相（PBCDP）。选用一系列酸性、碱性、中性和两性的物质作为手性探针,评价了新固定相在反相和极性有机模式下的手性液相色谱性能,包括非甾体类（Rs=1.48～3.28）、三唑类（Rs=1.25～2.85）、黄烷酮类（Rs=1.34～5.29）、衍生化氨基酸（Rs=1.66～4.58）和β-受体阻滞剂类（Rs=1.22～1.97）等药物和农药。结果表明,PBCDP可以拆分37种手性药物,其中大部分被完全拆分（Rs≥1.5）。与常用的单β-环糊精固定相（CDCSP）相比,PBCDP具有更高的对映分离选择性。一方面,PBCDP具有在较短时间内（60 min）同时拆分5种手性农药的能力,为多种手性农药残留量的分析创造了条件。另一方面,PBCDP能系统地拆分多种酸性药物,目前普通的环糊精固定相尚没有这种分离能力。明显地,桥联环糊精的两个空腔的协同包含,以及共轭苝二亚胺桥接基团提供的π-π堆积、氢键、偶极和碱性伯胺位点（-NH-）共同促进了上述手性分离,但复杂的分离机理尚待于固体核磁等相关手段来确证。此外,本章还利用PBCDP进行初步的应用研究,建立了一种高效液相色谱法（HPLC）检测药片中的华法林钠对映体含量的新方法。
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