【摘 要】
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纳米药物递送载体可以提高药物治疗效果,改善治疗的安全性。其中,聚合物胶束因其良好的生物相容性、结构多样性和功能可调节性等得到广泛关注。然而,聚合物胶束在体内递送中往往受流体稀释或蛋白质吸附等影响而失稳甚至解体,过早释放药物使递送效率降低。为此,本文设计并开发了亲水层组成可调的交联聚合物胶束,评价了胶束的药物递送性能和生物相容性,结合实验和模拟研究了亲水层组成和交联对聚合物胶束稳定性的影响及其微介观
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纳米药物递送载体可以提高药物治疗效果,改善治疗的安全性。其中,聚合物胶束因其良好的生物相容性、结构多样性和功能可调节性等得到广泛关注。然而,聚合物胶束在体内递送中往往受流体稀释或蛋白质吸附等影响而失稳甚至解体,过早释放药物使递送效率降低。为此,本文设计并开发了亲水层组成可调的交联聚合物胶束,评价了胶束的药物递送性能和生物相容性,结合实验和模拟研究了亲水层组成和交联对聚合物胶束稳定性的影响及其微介观稳定机制。通过改变亲水单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯（PEGMA）的分子量,使用电子转移活化剂再生-原子转移自由基聚合（ARGET ATRP）合成了不同亲水侧链长度的三嵌段聚合物聚甲基丙烯酸-2-苯氧乙酯-b-聚甲基丙烯酸-2-氧代丙酯-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯（PPOEMA-b-POPMA-b-PPEGMA）。以己二酸二酰肼（ADH）为交联剂,制备了一系列交联聚合物胶束。胶束的粒径分布均一,可逆交联的酰腙键结构具有p H响应性。胶束负载抗癌药物阿霉素（DOX）后的体外释放实验表明,在正常生理环境（p H7.4）中药物释放缓慢,96 h累积释放量仅为22%,酸性环境（p H 5.0,模拟肿瘤微环境）下96 h累积释放量增加至53%。胶束的生物相容性良好,孵育24 h后细胞存活率高于90%。载DOX胶束的细胞毒性与游离DOX相当,说明具有杀伤肿瘤细胞的效果。采用F?rster共振能量转移（FRET）荧光技术等考察了亲水层组成和交联对胶束在稀释环境和蛋白质作用下稳定性的影响。胶束交联后形成的致密结构和π-π堆积效应能增强胶束的抗稀释稳定性,提高亲水层组成并与交联联合使用,能协同增强胶束的抗蛋白稳定性。通过耗散粒子动力学（DPD）模拟从微介观角度探究了胶束的稳定机理。亲水侧链增长,胶束亲水层的包覆更为紧密,有利于胶束的热力学和动力学稳定;交联使胶束中间层结构向亲疏水端伸展,限制聚合物链的运动,从而促进了胶束的稳定。本论文对聚合物胶束稳定机制的研究可为其结构设计和应用提供理论指导。
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