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研究背景与目的我国进入老龄化社会,老年患者接受手术治疗的比例大大增加。老年患者通常合并多种基础疾病,存在重要器官功能减退或功能障碍。据报道,老年患者围术期死亡率是中青年患者的4.4倍。肝胆胰开腹手术耗时较长,接受长时肝胆胰开腹手术的老年患者,经受大切口创伤和肝脏缺血再灌注的双重打击,机体炎症反应剧烈,创伤组织细胞释放一系列炎性细胞因子以及危险相关分子模式蛋白（DAMPs）,进而导致术后神经功能及肾肺功能障碍。不仅会延长住院时间,增加医疗费用,还会增加老年患者术后死亡率。右美托咪定（Dexmedetomidine,Dex）是新一代α2肾上腺素受体（α2AR）激动药,已广泛应用于临床麻醉、重症监护及术后镇静。研究表明,右美托咪定作用于人体脑干蓝斑核,在发挥镇静催眠效应作用的同时能拮抗交感神经、兴奋迷走神经,展现出一定程度的抗炎作用。已有研究提示,右美托咪定可显著降低老年患者非心脏手术术后谵妄发生率;可通过α2AR激活PI3K/Akt信号通路发挥肾保护效应;能改善由于下肢缺血再灌注所致肺换气功能障碍。综上所述,本研究以老年患者长时肝胆胰开腹手术围术期神经功能和肾肺功能保护的临床现实需求为目标导向,拟通过将右美托咪定应用于老年患者长时肝胆胰开腹手术中,以期发挥其神经功能和肾肺保护效应,切实降低术后神经功能和肾肺功能障碍发生率,改善围术期预后。研究方法本研究为单中心前瞻性随机对照研究,右美托咪定对长时全麻肝胆胰开腹手术老年患者神经功能的影响为研究一（以下简称研究一）,右美托咪定对长时全麻肝胆胰开腹手术老年患者肾肺功能的影响为研究二（以下简称研究二）。选取2019年10月至2020年12月计划于陆军军医大学第一附属医院肝胆外科行开腹手术治疗的老年患者为研究对象。根据纳入排除标准,用随机数字表法,按1:1的比例将患者分别纳入右美组和对照组,研究一总共纳入50例患者每组25例;研究二总共纳入86例患者,每组43例。根据研究方案完成术前评估并采集患者基础信息,完成术前呼吸功能ARISCAT（Canet）评分和术前肝功能Child-Turcotte-Pugh（CTP）分级,掌握吸烟史并收集患者罹患合并症情况。手术当日麻醉诱导后,根据患者入组情况,右美组泵注以1ug/kg的负荷剂量泵注Dex10分钟后,改为0.5ug/（kg·h）的维持剂量至手术麻醉结束。对照组按右美组相应泵注量及速度进行生理盐水持续泵注至手术麻醉结束。术中行静吸复合麻醉维持,记录液体治疗情况、输血情况、失液量情况、皮质激素使用情况、儿茶酚胺类药物和利尿剂的使用情况,肝门阻断情况,以主要手术为依据,记录手术类型。分别于麻醉开始前（Tbase1ine）、手术中2小时（Tintra 2hrs）、手术后1小时（Tpost 1hr）、手术后24小时（Tpost 24hrs）采集患者的血液标本行血气分析,记录氧合指数（Horowitz Index,HI）、红细胞压积（Hematocrit,HCT）、乳酸（Lactate,cLac）。将血气分析后剩余的血液样本用于相关生化指标检测,检测标本内中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin,NGAL）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）、皮质激素（Cortisol,Cor）、血中儿茶酚胺（Catecholamine,CA）和乙酰胆碱（Acetylcholine,Ach）的含量。术后送麻醉恢复室（Postanesthesia Care Unit,PACU）,由PACU的麻醉医生进行术后拔管及苏醒管理,根据疼痛视觉模拟评分（Visual Analogue Score,VAS）,镇静躁动评分（Riker Sedation-Agitation Scale,RSAS）以及患者意愿进行疼痛管理以及其他管理。分别于麻醉诱导时（T0）、手术结束时（T1）、拔管后5min（T2）、拔管后30min（T3）记录患者的心率（Heart Rate,HR）和平均动脉压（Mean Arterial Presure,MAP）;采集手术切皮前（Ta）和术后1小时（Tb）的血液标本送检炎性细胞因子白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）;记录患者T2和T3的VAS评分和RSAS评分;记录入PACU后拔管时间,PACU停留时间,术后恶心呕吐（Postoperative Nausea and Vomiting,PONV）发生率并根据意识错乱评估（Confusion Asesment Method,CAM）诊断苏醒期谵妄发生情况。术后第1天完成术后随访及简易智能精神状态评分（Mini-MentalState Examination,MMSE）,术后1-3天持续行CAM评估并进行术后持续性谵妄（Postoperative Delirium,POD）筛查。记录患者术后1天、3天和7天的肌酐（Creatinine,Crea）及尿素氮（Blood urea nitrogen,Bun）情况,统计患者术后急性肾损伤（Acute Kidney Injury,AKI）和急性肺损伤（Acute Lung Injury,ALI）的发生率,统计术后吸氧天数和术后肺部并发症情况,统计两组患者术后住院天数和总住院天数。研究一结果1.两组患者的基础信息差异无统计学意义。2.与T0时相比,两组患者的MAP在T1、T2和T3均降低（P＜0.05）,两组组间差异无统计学意义。相比于对照组,右美组HR偏离基础值相对较小。3.与对照组相比,右美组在T2和T3的RSAS评分较低（P＜0.05）;右美组在T2和T3时的VAS评分也较低,右美组和对照组在T3的VAS评分差异有统计学意义（P＜0.05）。4.相较于Ta时,两组患者Tb时的IL-6水平均显著升高（P＜0.05）;Tb时,右美组IL-6水平低于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）。5.术后第1天,MMSE评分低于27分,被认为存在认知功能障碍的患者人数,对照组为右美组的2倍,但差异无统计学意义。两组患者均不存在术后持续性谵妄的情况。研究二结果1.右美组患者美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesologist,ASA）分级为Ⅲ级的患者人数为对照组的4倍（P＜0.05）;对照组术中利尿剂使用率为48.84%,高于右美组利尿剂使用率18.61%（P＜0.05）;右美组术中地塞米松使用率高于对照组（P＜0.05）。其余基础数据差异无统计学意义。2.两组患者Tintra 2hrs、Tpost 1hr和Tpost 24hrs的IL-6水平均高于基线值,差异有统计学意义（P＜0.05）。其中对照组IL-6水平在Tpost 1hr高于相应的右美组IL-6水平,差异有统计学意义（P＜0.05）。3.相比于基线值,两组患者Tintra2hrs、Tpost 1hr和Tpost 24hrs的TNF-α水平均高于基线值,差异有统计学意义P＜0.05);且TNF-α的水平在Tpost 1hr处于峰值。4.相对于基础值,对照组的肌酐水平在术后第1天升高,差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者肌酐水平在术后第3天和第7天均相较于术后第1天降低,差异有统计学意义（P＜0.05）,而两组间肌酐水平的差异无统计学意义。两组尿素氮水平的变化在组间和组内的差异均无统计学意义。5.相较于基础值,对照组NGAL水平在Tpost 1hr和Tpost24hrs升高,差异有统计学意义（P＜0.05）;两组患者NGAL水平组间差异无统计学意义,右美组组内NGAL水平的波动也无统计学意义。6.相较于基础值,两组患者在Tintra 2hrs的氧合指数升高,差异有统计学意义（P＜0.05）,但两组之间的氧合指数差异无统计学意义。7.两组患者术后发生急性ALI事件的发生率差异无统计学意义;对照组术后AKI事件的发生率为右美组的2倍,但差异无统计学意义。两组患者术后吸氧天数和术后肺部并发症发生情况差异无统计学意义。8.对照组患者乳酸水平在 Tpost 1hr 升高,高于 Tbaseline、Tintra2hrs 和 Tpost 24hrs 的乳酸水平,差异有统计学意义（P＜0.05）。相较于基础值,右美组在Tintra 2hrs、Tpost 1hr和Tpost 24hrs的乳酸水平均升高,差异有统计学意义（P＜0.05）。两组间的乳酸水平差异无统计学意义。9.相较于基础水平,两组患者HCT的水平在Tintra 2hrs、Tpost1hr和Tpost 24hrs三个时间点的水平均减低,差异有统计学意义（P＜0.05）;两组间差异无统计学意义。10.两组患者血清内皮质激素、儿茶酚胺和乙酰胆碱的水平,组间和组内的变化差异均无统计学意义。结论1.术中使用右美托咪定能降低经受长时全麻开腹肝胆胰手术老年患者的炎症水平。2.术中使用右美托咪定能减少长时全麻开腹肝胆胰手术老年患者术后苏醒期谵妄的发生、改善术后神经功能。3.术中使用右美托咪定能减轻长时全麻开腹肝胆胰手术老年患者术后肾功能的恶化,并降低术后急性肾损伤的发生率。4.接受长时全麻开腹肝胆胰手术的老年患者术后发生肺部并发症和出现ALI的风险较高。