阿尔茨海默症是一种慢性的、与年龄高度相关的神经退行性疾病。遗传、生化和动物模型的研究都表明Ap在阿尔茨海默症病理中具有非常重要的作用。根据Ap假说,以减少Aβ生成为目的的研究策略在以往的研究中占有很大地位,但仍然没有找到很好的治疗药物。研究表明,AD病人体内Aβ清除的效率明显低于正常人。因此,寻找能够有效促进Ap清除的药物成为抗AD药物研发的新的方向。维甲酸X受体(RXR)在生物学中扮演着中心角色,能和许多其他二型核受体家族成员形成异源二聚体,成为多种疾病(二型糖尿病,AD等)的重要调控因子。研究表明RXR的激动剂能增加载脂蛋白E的表达,促进Ap的清除,延缓AD病理进程。本文第一部分将从化合物库中筛选RXR的激动剂,明确其增加ApoE、ABCA1、ABCG1的表达,增加Ap的清除的作用,并在APP/PS-1小鼠中证明其抗AD药效,为AD的治疗提供重要先导化合物。由于疾病的复杂性,药物研究的方向渐渐由单靶点转向多靶点治疗。已报道,mTOR磷酸化的抑制能够增加自噬,促进Aβ的清除。PPD51本身能抑制mTOR的磷酸化,但有很大的细胞毒性。经过对其结构改造,我们筛选得到了既能抑制mTOR的磷酸化又有神经保护作用的化合物并对其作用机制进行初步研究。本部分工作为阿尔茨海默症的多靶点治疗提供了新的依据。