【摘 要】
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真核生物在漫长的进化过程中演化出了一套完善的细胞保护机制,以应对外界刺激或内部异常导致的细胞稳态失衡。Nrf1/Nrf2是CNC-b ZIP蛋白家族的重要成员,具有进化上高度保守的b ZIP结构域,可通过结合ARE（或Ep RE）调控细胞抗氧化解毒等保护基因的转录激活,是维持内环境稳态的关键因素。Nrf1/Nrf2通过内源性调控网络可参与调控多种应激和代谢过程,如内质网应激和脂质代谢等。Nrf1可
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真核生物在漫长的进化过程中演化出了一套完善的细胞保护机制,以应对外界刺激或内部异常导致的细胞稳态失衡。Nrf1/Nrf2是CNC-b ZIP蛋白家族的重要成员,具有进化上高度保守的b ZIP结构域,可通过结合ARE（或Ep RE）调控细胞抗氧化解毒等保护基因的转录激活,是维持内环境稳态的关键因素。Nrf1/Nrf2通过内源性调控网络可参与调控多种应激和代谢过程,如内质网应激和脂质代谢等。Nrf1可直接调控蛋白酶体的转录激活参与未折叠蛋白反应相关的内质网相关蛋白降解途径过程,肝脏中特异性缺失Nrf1的小鼠会自发性发展为非酒精性脂肪性肝炎,最终恶化为肝细胞癌,证明Nrf1对维持内质网稳态和肝脏脂质代谢调控都有着重要作用,但Nrf2则呈现出另一种的调控方式,PERK可直接激活Nrf2的转录,而Nrf2缺失的肝癌细胞成瘤能力减弱,证明Nrf1和Nrf2在内质网应激过程中并不是单纯的协同调控关系,在脂质代谢过程中也存在着一定的差异。本文主要实验对象是以人肝癌细胞系Hep G2为基础构建的Nrf1/Nrf2基因编辑型细胞,通过衣霉素（TU）刺激不同细胞从而分析Nrf1/Nrf2对立统一调控内质网应激的机制,并利用各种抑制或干扰手段降低目的基因或通路的表达活性,以此探究Nrf1/Nrf2差异性调控脂质代谢过程的分子机理,得出以下主要结果:（1）Nrf1/Nrf2的缺失导致内质网应激相关基因的活性降低,且对较高浓度TU刺激的响应能力较差,较长时间下也呈现出弱化的响应趋势,Nrf1/Nrf2对维持内质网稳态不可或缺;（2）激活Nrf1可在Nrf2存在或缺失的不同情况下增强细胞对TU的拮抗能力,并可降低CHOP信号的活化程度,减少UPR相关的细胞凋亡现象,Nrf1在调控内质网应激方面也许有着比Nrf2更为巨大的潜力;（3）Nrf1的缺失导致肝癌细胞脂质代谢紊乱,脂质合成途径上调而分解途径部分下调,脂滴增多,但Nrf2敲除的细胞脂质合成和摄取能力均有所降低,Nrf1/Nrf2对脂质代谢的调控具有明显差异;（4）Nrf1敲除导致的脂质沉积通过激活PI3K-AKT-m TOR通路上调CD36的表达,诱发炎症反应,而2-溴十六酸可减少脂质合成和脂滴生成量,使CD36低表达并弱化炎症信号。总而言之,本论文探索了Nrf1/Nrf2对立统一调控内质网应激和差异性调控脂质代谢过程的分子机制,希望能为以Nrf1/Nrf2为潜在靶点预防和治疗相关疾病提供更多的理论支持。
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