【摘 要】
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背景:炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）和克罗恩病（Crohn’s disease,CD）两种疾病,临床表现为腹痛、腹泻以及黏液脓血便等,其发病机制尚不清楚。目前药物治疗可缓解此疾病的发生发展,但不能从根本上治愈。小鼠饮用葡聚糖硫酸钠（Dextran sulphate sodium,DSS）水溶液
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背景:炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）和克罗恩病（Crohn’s disease,CD）两种疾病,临床表现为腹痛、腹泻以及黏液脓血便等,其发病机制尚不清楚。目前药物治疗可缓解此疾病的发生发展,但不能从根本上治愈。小鼠饮用葡聚糖硫酸钠（Dextran sulphate sodium,DSS）水溶液可以模拟人类UC的发生,是研究UC疾病较为常见的动物模型。既往研究表明,在疾病进展过程中,单核/巨噬细胞在UC的发生发展中发挥重要作用,UC发生后结肠固有层巨噬细胞数量显著增多。CD226分子作为一种免疫球蛋白超家族成员,表达于包括单核/巨噬细胞在内的多种免疫细胞膜表面,参与多种疾病的发生发展,但其是否可以通过调控外周血单核细胞和腹腔巨噬细胞的分化和功能参与UC的发生发展及其相关机制尚待阐明。目的:通过对UC模型中单核/巨噬细胞表面CD226分子的表达和功能进行研究,为进一步探索UC的发病机制和治疗方法提供理论依据。方法:1、使用流式细胞术检测野生型（Wild type,WT）小鼠外周血炎性单核细胞（Inflammatory monocytes,iMos）、巡逻单核细胞（Patrolling monocytes,pMos）和小腹腔巨噬细胞（Small peritoneal macrophage,SPM）、大腹腔巨噬细胞（Large peritoneal macrophage,LPM）亚群上CD226分子的表达;2、使用qPCR、免疫荧光,流式细胞术等方法检测CD226分子对腹腔巨噬细胞功能的影响,如吞噬功能,细胞极化等;3、通过自由饮用2.5%DSS水溶液构建WT小鼠UC模型;4、使用流式细胞术检测UC小鼠外周血单核细胞以及腹腔巨噬细胞表面CD226分子的表达;5、鉴定CD226基因敲除(Cd226-/-,KO)小鼠并构建UC模型,检测CD226分子在UC发生发展中的作用。结果:1、CD226分子在小鼠外周血单核细胞和腹腔巨噬细胞各亚群呈差异性表达,在iMos以及SPM上高表达;在pMos以及LPM上低表达;2、敲除CD226分子抑制巨噬细胞向M1型极化,促进向M2型极化;3、成功构建UC小鼠模型,免疫荧光染色显示结肠固有层CD226+巨噬细胞百分比显著增加;4、与对照组小鼠相比,CD226分子在UC小鼠外周血iMos上表达减少,在pMos上表达增加;在腹腔SPM上表达增加,在LPM上表达无显著差异;5、与WT DSS小鼠相比,Cd226-/-DSS小鼠体重降低程度减轻,结肠组织长度较长,疾病活动指数评分（Disease activity index,DAI）指数降低,同时,结肠组织HE染色显示炎性细胞浸润减少;6、与WT DSS小鼠相比,Cd226-/-DSS小鼠外周血iMos百分比升高,SPM百分比降低;腹腔巨噬细胞的吞噬能力减弱。Transwell实验证明,敲除巨噬细胞上的CD226分子后其趋化迁移能力降低。结论:CD226分子在小鼠单核/巨噬细胞各亚群呈差异性表达。在小鼠UC模型中发现,CD226在iMos上表达减少,但是在SPM上表达增加。为进一步研究CD226在其中发挥的作用,我们构建Cd226-/-小鼠并建立UC模型。结果显示Cd226-/-DSS与WT DSS小鼠相比,敲除CD226分子后,小鼠溃疡性结肠炎被抑制,UC的发展得到缓解;同时,Cd226-/-DSS小鼠外周血iMos比例高于WT小鼠,但SPM比例降低;腹腔巨噬细胞的吞噬能力减弱。体外实验证实,敲除CD226分子会抑制巨噬细胞的趋化迁移能力。综上,敲除CD226分子可能通过抑制外周血单核细胞向腹腔的迁移和分化,降低腹腔巨噬细胞的吞噬能力,从而缓解溃疡性结肠炎的发生发展。
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