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本课题分别作了糖尿病家系三个部分的研究：母系遗传的2个糖尿病家系线粒体基因组研究,成人起病的3个青少年糖尿病家系基因检测及功能分析,全基因组扫描在糖尿病家系的应用研究。前人研究表明线粒体DNA与2型糖尿病的发生有密切相关。本课题研究了两个具有相似外显率的母系遗传的2型糖尿病家系,进行线粒体全基因组测序,以期揭示线粒体DNA突变与2型糖尿病的相关性。这两个家系来自中国西南部,通过对两个家系先证者的线粒体基因组测序分析,发现家系A和家系B分别属于A4和D4h1单倍型。家系B的线粒体基因ND5具有一个私有突变G13759A,这个突变发生在线粒体基因的密码子的第一位上,可以引起氨基酸改变(丙氨酸变为苏氨酸)。但是进一步的进化和发育系统分析提示,这个突变有多个起源,可能是一个多态性位点,而不是致病的基因突变。在这两个具有相似的母系遗传背景的2型糖尿病家系中,我们没有发现线粒体基因的致病突变。除了线粒体基因以外,其他母系遗传基因突变(核基因或者核基因和线粒体基因相互作用)可能对中国人群的母系遗传2型糖尿病发挥作用。成人起病的青少年糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)是25岁前发病,遗传至少3代,一种常染色体显性遗传的单基因遗传病的糖尿病类型。本课题对中国3个MODY家系中,进行了临床和MODY基因分析。分析的MODY基因有肝细胞核因子-4α(HNF-4α),GCK(葡萄糖激酶),肝细胞核因子-1α(HNF-1α),胰岛素启动因子-1(IPF-1),肝细胞核因子-1β (HNF1β),神经分化因子-1(NEUROD1),在这些MODY家系中发现了1个HNF4A变异(p.T130I)和2个HNF1A变异(p.I27L和p.S487N)。T130I能引起肝细胞核因子-4α的表达下降,与青少年糖尿病和成人糖尿病的发病都相关。我们进一步的功能都验证了HNF4A的p.T130I变异,可以改变HNF4A表达。HNF1A的p.S487N也是这些患者发生糖尿病的原因之一。本研究对p.T130I、p.I27L和p.S487N进行了保守性分析和功能预测,提示中国人群HNF4A和HNF1A变异可能是中国人群发生成人起病的青少年糖尿病的原因之一。本课题组对一个糖尿病家系的13名成员进行了全基因组扫描,经过TagSNP多点参数连锁分析以及多点非参数分析,并进行了单倍型分析,一个区段发现20号染色体23.5～30.8cM,16号染色体91.24～91.61cM的LOD值达到2附近,可能存在连锁遗传。这些区域有这几个基因和能量代谢相关：LCB1、PLCB4、 LAMP5、PAK7、SNAP25-AS1、SNAP25、MKKS、SLX4IP、JAG1。但我们将这些基因进行测序后没有发现有意义的突变位点。