【摘 要】
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细菌感染严重威胁着人类健康和社会发展。抗生素的成功开发有效控制了细菌感染性疾病,但抗生素的滥用导致了耐药菌的出现,给社会造成了巨大的经济负担。光动力疗法是一种极具前景的治疗细菌感染的新兴疗法,但大多数光敏剂通常处于“常开”的激活状态,且缺乏细菌靶向性,易对正常组织造成非特异性损伤。此外,氧气（O2）耗竭和光的穿透深度有限等因素严重限制了光动力疗法的效率和临床应用。化学动力疗法是一种依赖于内源性过氧
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细菌感染严重威胁着人类健康和社会发展。抗生素的成功开发有效控制了细菌感染性疾病,但抗生素的滥用导致了耐药菌的出现,给社会造成了巨大的经济负担。光动力疗法是一种极具前景的治疗细菌感染的新兴疗法,但大多数光敏剂通常处于“常开”的激活状态,且缺乏细菌靶向性,易对正常组织造成非特异性损伤。此外,氧气（O2）耗竭和光的穿透深度有限等因素严重限制了光动力疗法的效率和临床应用。化学动力疗法是一种依赖于内源性过氧化氢（H2O2）对抗细菌感染的新兴疗法。化学动力疗法和光动力疗法的结合有望解决O2耗尽和光的穿透深度有限等限制,实现“1+1＞2”的协同杀菌。然而,大多数传统的化学动力治疗体系都是依靠金属氧化物实现的,不仅催化活性相对较低,它们的不可生物降解性引发的长期毒性亦不容忽视。因此,本文旨在构建细菌微环境特异性激活的光动力/化学动力联合诊疗探针,并将该探针用于磷光/荧光双通道智能成像指引的按需自调节光动力/化学动力协同杀菌。主要研究结果如下:构建了细菌微环境响应型磷光/荧光双通道成像指引的按需自调节光动力/化学动力协同诊疗探针。制备了可酸降解的Zn2Ge O4:Mn长余辉纳米粒子（PLNP）作为基质、细菌弱酸微环境响应型磷光成像单元和p H/H2O2双刺激介导的化学动力试剂。合成了p H响应型近红外荧光/光动力一体化探针（PS）作为酸激活型荧光成像单元和光动力试剂。同时,采用哌嗪功能化聚乙二醇作为桥接和电荷反转智能靶向单元,构建了智能诊疗探针（PLNP-PS）。PLNP-PS在模拟正常生理条件下（p H 7.4）具有强烈的绿色磷光,而在模拟细菌弱酸微环境下（p H 6.0）,PLNP基质逐渐降解使得PLNP-PS的绿色磷光消失。Mn2+从PLNP基质中释放出来,与细菌感染微环境过表达的H2O2共同激活化学动力性能。同时,解离的PS由碱式体形式转变为酸式体形式,且自猝灭效应消失,进而荧光恢复且光动力性能激活。此外,PLNP-PS的电势从-13.9±0.9 m V转变为2.4±0.3 m V,为电荷反转智能靶向提供了可能,所构建的PLNP-PS诊疗探针为后续实现双通道成像指引的光动力/化学动力协同杀菌奠定了基础。阐明了PLNP-PS诊疗探针的磷光/荧光双通道细菌靶向成像及体外高效杀菌机理。激光共聚焦扫描显微镜结果表明PLNP-PS具有细菌靶向性和细菌特异性双通道成像性能。随着培养时间的延长,绿色磷光信号逐渐减弱,而红色荧光信号逐渐增强。体外杀菌实验结果显示,弱酸和H2O2同时存在的细菌感染微环境以及808 nm激发光照射下（0.6 W cm-2,10 min）,PLNP-PS展现出了极强的杀菌效果（浓度为0.4 mg m L-1时对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌率均已接近100%）,PLNP对照组的杀菌效果次之（相同浓度下对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌率分别为为73.46%和54.81%。）活性氧和单线态氧指示剂（DCFH-DA和SOSG）染色实验进一步证实了PLNP-PS的杀菌作用与羟基自由基（·OH）和单线态氧（1O2）的产生有关,表明了PLNP-PS智能诊疗探针有望为细菌感染提供双通道成像指引的光动力/化学动力协同治疗。实现了小鼠细菌感染伤口的双通道成像指引的光动力/化学动力协同杀菌治疗。PLNP-PS的浓度高达1.0 mg m L-1时细胞存活率仍高于85%,表明PLNP-PS具有良好的生物相容性。将PLNP-PS制成水凝胶涂敷伤口,结果表明该水凝胶具有良好的协同杀菌性能,且具有促进伤口愈合的作用,无明显副作用。PLNP-PS水凝胶在新型伤口敷料方面展现了极大应用前景。
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