乳酸是酸奶的主要功能成分之一,可以作为一种信号分子,通过其特异性受体G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPR）81调控脂肪组织中脂肪分解作用。GPR81在肝脏中高表达,而肝脏是最重要的脂质代谢器官,但乳酸/GPR81在调节肝脏脂质代谢中的作用尚不明确。因此,本实验通过在野生型（Wild type,WT）和GPR81基因敲除（Knockout,KO）小鼠中建立禁食和二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）模型,以探究乳酸受体GPR81对肝脏脂质代谢的调控作用,并使用小鼠原代肝脏细胞分析其中的分子机制。主要研究内容如下:首先,本研究检测肝脏中乳酸代谢相关基因在两种脂质代谢紊乱状态中的表达变化,以期探究乳酸代谢在调控肝脏脂质代谢中的作用。结果显示,相比于禁食前,小鼠禁食后多种乳酸代谢相关基因的表达显著上升;而相比于正常饮食,长期摄入高脂饮食小鼠肝脏中仅GPR81的m RNA和蛋白表达显著下调。以上结果表明GPR81在脂质代谢紊乱中具有重要作用。其次,我们利用WT和GPR81 KO小鼠构建24 h和48 h的禁食模型,以明确GPR81在禁食时的调控作用。结果显示,相比于WT小鼠,禁食后KO小鼠肝脏脂肪变性程度加重。具体表现为:禁食48 h后,KO小鼠肝脏颜色明显变白,以肝脏中甘油三酯水平衡量肝脏脂肪变性程度,发现禁食前后WT小鼠肝脏的甘油三酯水平增加2.7倍,KO小鼠增加13.2倍,二者相比具有极显著性差异（P＜0.001）。随后本研究检测了肝脏中脂质代谢相关通路关键因子的m RNA和蛋白表达,发现与WT小鼠相比,禁食期间KO小鼠肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-α,PGC-1α）的m RNA和蛋白水平均显著下降,表明GPR81通过PGC-1α来调控禁食后小鼠肝脏的脂质代谢。再次,本研究使用二甲双胍治疗患NAFLD的WT和GPR81 KO小鼠,以研究GPR81在二甲双胍治疗NAFLD中的作用。结果发现,二甲双胍在KO小鼠中对NAFLD的治疗效果显著削弱。具体表现为:二甲双胍降低体重、空腹血糖、恢复葡萄糖和胰岛素耐受及减少肝脏脂肪堆积的作用在WT小鼠中均显著高于KO小鼠。最后,我们检测了肝脏和小鼠原代肝脏细胞中受二甲双胍调控的脂质代谢相关蛋白表达,以探究潜在的机制。结果表明,二甲双胍在WT和KO小鼠肝脏中可促进丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Serine/threonine protein kinase,LKB1）的磷酸化,而这种作用在KO小鼠中被显著削弱,且这一通路部分是依赖于乳酸激活的。上述结果表明,二甲双胍以依赖GPR81的方式激活LKB1通路,从而治疗NAFLD。本研究发现乳酸受体GPR81在调控禁食状态下肝脏脂质代谢中具有重要作用,同时还介导了二甲双胍对NAFLD的治疗作用,并且以上作用是通过LKB1通路实现的。这为以GPR81为靶点调节肝脏脂质代谢,从而为研究治疗NAFLD的食源性活性物质的开发,如酸奶中的乳酸,提供了理论基础。