【摘 要】
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目的:研究烟酰胺核糖（NR）是否通过内皮型一氧化氮合酶（e NOS）信号通路改善坏死性小肠结肠炎（NEC）的严重程度。方法:（1）将80只1日龄的C57BL/6新生鼠（WT）按照随机数字法分为四组:NEC+NR组（n=20）,NR组（n=20）,NEC组（n=20）以及对照组（n=20）。NEC组新生鼠接受NEC建模处理（配方奶灌胃、缺氧和冷刺激）,对照组新生鼠与母鼠同笼接受母乳喂养。其中NR组接
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目的:研究烟酰胺核糖（NR）是否通过内皮型一氧化氮合酶（e NOS）信号通路改善坏死性小肠结肠炎（NEC）的严重程度。方法:（1）将80只1日龄的C57BL/6新生鼠（WT）按照随机数字法分为四组:NEC+NR组（n=20）,NR组（n=20）,NEC组（n=20）以及对照组（n=20）。NEC组新生鼠接受NEC建模处理（配方奶灌胃、缺氧和冷刺激）,对照组新生鼠与母鼠同笼接受母乳喂养。其中NR组接受NR处理,对照组接受vehicle处理,NR和vehicle处理指在NEC建模前30分钟腹腔注射NR（300mg/kg）以及等量生理盐水（vehicle）。建模中观察小鼠体重变化,3日后取材。HE染色观察小鼠小肠组织病理学变化;相应的试剂盒检测肠内NAD+水平、一氧化氮（NO）和超氧阴离子（O2–）含量、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及其分型等;异硫氰酸荧光素-葡聚糖（FITC-Dextran）检测肠道屏障功能;Western blot检测去乙酰化酶1（SIRT1）、内皮一氧化氮合酶（e NOS）、乙酰化内皮一氧化氮合酶（Acetyl-e NOS）、一氧化氮合成酶（i NOS）;RT-PCR检测小鼠肠道e NOS、toll样受体4（TLR4）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）m RNA。（2）将40只1日龄的C57BL/6新生鼠（WT）按照随机数字法分为两组:NEC+NR+L-NMMA组以及NEC+vehicle+L-NMMA组,NEC及NR处理同前,L-NMMA处理指在NR处理前1小时给予一氧化氮合酶抑制剂（30mg/kg）腹腔注射,与其他小鼠一同检测肠道O2-及NO含量。（3）引入e NOS-/-小鼠,建模及处理方式同前。使用免疫荧光检测5-溴脱氧尿嘧啶核苷（Brd U）和血小板内皮细胞粘附分子（CD31）;Western blot检测CD31和VEGFR2蛋白水平。结果:（1）NR有效缓解了NEC建模小鼠的体重减轻情况,减轻了NEC小鼠的肠道损伤,同时NEC组小鼠小肠组织病理学评分较NR+NEC组显著升高（P＜0.05）;（2）NEC组小鼠小肠组织NAD+水平较对照组显著降低（P＜0.05）,经过NR预处理后,NR+NEC小鼠NAD+水平显著升高（P＜0.05）;（3）NEC小鼠小肠组织对比对照组,谷胱甘肽（GSH）含量显著降低（P＜0.05）,氧化型谷胱甘肽（GSSG）含量显著升高（P＜0.05）,经过NR预处理后,NEC组小肠组织GSH含量上升,GSSG含量下降（P＜0.05）;（4）NEC组小鼠小肠组织对比对照组MDA水平较显著升高（P＜0.05）,经过NR预处理后,NEC小鼠MDA水平显著降低;（5）经过NR预处理后,可有效提高超氧化物歧化酶（SOD）活性（P＜0.05）,且根据分型,NR主要促进SOD2的活性,而不促进SOD1的活性;（6）NEC组对比对照组小鼠小肠组织中O2–含量显著增加,NO含量显著减少（P＜0.05）。当NR预处理后,NR+NEC组对比NEC组O2–含量显著减少,NO含量显著增加。当用了一氧化氮合成酶抑制剂（L-NMMA）后,NR作用无效。（7）由于NEC损伤肠道黏膜屏障,NEC对比对照组,FITC-葡聚糖渗出增加,加入了NR后,保护了NEC肠道屏障功能;（8）经过L-NMMA处理后的NR+NEC组小鼠不能完成O2–到NO的转换;（9）免疫荧光结果显示,NR+NEC组对比NEC组Brd U及CD31表达量增加,而e NOS-/-小鼠即使给予NR预处理,Brd U及CD31表达量不变;（10）NEC与对照组比较,SIRT1活性降低,e NOS增加,i NOS增加,NR预处理可以逆转SIRT1和e NOS的改变,但不能逆转i NOS的改变;（11）NR+NEC组对比NEC组,TLR4m RNA水平降低,TNF-αm RNA水平降低。结论:NR能够缓解NEC小鼠的肠道损伤,其作用机制可能与NR通过SIRT1影响e NOS乙酰化/去乙酰化调节有关。
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