抑郁症（Depression）尤其是重度抑郁症（major depressive disorder,MDD）已成为仅次于癌症的人类健康第二大杀手,在全球约有3.5亿患者。揭示抑郁症形成机制,探究其相关解决方案已成为全球范围的重要课题。抑郁症与多种疾病高度相关。其中与抑郁症密切关联的病症包括精神障碍、认知减退、机体内分泌代谢紊乱以及神经损伤等。已知下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是体内的重要的内分泌轴,同时也是影响抑郁症发病和其预后过程的关键因素。多发性内分泌腺瘤致病因子1（Multiple endocrine neoplasia 1,MEN 1,protein:Menin）,是影响内分泌腺肿瘤发生的关键基因,在神经系统中也有重要功能。我们实验室前期研究发现MEN1的loss function突变会导致抑郁,并且在抑郁小鼠模型中Menin的蛋白水平也会显著降低。但目前对于Menin调控HPA轴在抑郁中的作用机制还不明确。阐明MEN1调控HPA轴的具体机制,可为抑郁症患者的医治提供新的治疗策略。11β-羟基类固醇脱氢酶 1（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase 11,11βHSD1 or HSD11B1）,是人体内的一种代谢酶,可将无活性的可的松（cortisone）转化为有活性的皮质醇（cortisol）,皮质醇进一步促进11βHSD1生成,形成细胞内正反馈的通路,因此11βHSD1可以作为调控糖皮质激素的一个重要环节。11βHSD1在神经系统不同细胞类型都有分布,在海马细胞中含量显著较多。我们发现在敲除MEN1抑郁小鼠中,11βHSD1和糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor,GR）水平明显增加,而在社交挫败模型（Chronic social defeat stress,CSDS）小鼠以及慢性不可预见应激模型（Chronic unpredictable mild sress,CUMS）模型小鼠中,同样存在相似的现象。11βHSD1在脑部表达变化暗示其可能在神经系统中具有重要作用。抑郁小鼠大脑中核蛋白Menin明显降低,而11βHSD1和GR异常增多,并通过介导更多的糖皮质激素引起体内HPA轴的紊乱,从而进一步加剧糖皮质激素增多引起的体内代谢紊乱,导致抑郁表征加重。实验过程中采用两种糖皮质激素给药方式,饮水给药和腹腔注射,均会引起和MEN1敲除小鼠海马区相同趋势的11βHSD1和GR水平增加,同时存在MEN1基因控制的Menin表达量下降的现象。在抑郁小鼠的机体耐力神经肌肉募集功能的测试实验中,发现抑郁组小鼠肌肉力量相对实验对照组有明显降低。有趣的是在衰老抑郁小鼠中通过长期跑轮锻炼能够增加小鼠的机体耐力和肌肉力量和记忆能力,有助于降低衰老水平,减少因为老年退行性病变引起的抑郁样情绪。MEN1维持着体内众多内分泌腺轴的稳态,其蛋白水平的变化会影响众多下游底物的功能。敲除11βHSD1改善抑郁状态的功能还需要后续更细致的研究。综上所述,通过本课题研究发现,Menin可通过调控11βHSD1的表达进而影响糖皮质激素的生成。使用11βHSD1抑制剂或MEN1过表达制剂有可能作为改善抑郁的防治策略。结合MEN1基因和抑制11βHSD1相关通路的进一步研究,将有助于丰富拓展抑郁症治疗新思路。