【摘 要】
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肝癌是全球常见、高发的恶性肿瘤之一。最新数据显示,中国肝癌发病率排名第五,致死率第二。转移复发是所有类型肿瘤的主要致死原因,所以目前亟需找到有效抑制肝癌复发转移的方法。Lenvatinib是一个口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,2018年被批为晚期肝癌的一线治疗药物。自用药以来疗效不劣于索拉非尼,但目前对于其治疗的作用机制研究还尚少,尤其是在肝癌的复发转移方面的研究。本文主要探讨Lenvatinib对
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肝癌是全球常见、高发的恶性肿瘤之一。最新数据显示,中国肝癌发病率排名第五,致死率第二。转移复发是所有类型肿瘤的主要致死原因,所以目前亟需找到有效抑制肝癌复发转移的方法。Lenvatinib是一个口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,2018年被批为晚期肝癌的一线治疗药物。自用药以来疗效不劣于索拉非尼,但目前对于其治疗的作用机制研究还尚少,尤其是在肝癌的复发转移方面的研究。本文主要探讨Lenvatinib对Huh-7细胞侵袭转移能力的影响及其相关的分子机制。我们首先在检测Lenvatinib对肝癌细胞Huh-7细胞的毒性作用中,发现Lenvatinib作用后,细胞与细胞之间的连接更为紧密,进一步研究发现Lenvatinib能够抑制Huh-7的上皮间质转化（EMT）,并通过Transwell实验和小鼠尾静脉注射模型在体内外证实Lenvatinib能够抑制Huh7侵袭转移。同时,Lenvatinib还能够抑制Huh-7细胞体内外黏附,并诱导细胞骨架重组和抑制伪足形成。在上皮间质转化（EMT）过程中,E-cadherin具有关键性调节作用,而EMT与肿瘤转移又有着密不可分的关系。Lenvatinib能够正调控E-cadherin的表达水平,通过甲基化特异性PCR（MSP）,我们发现Lenvatinib能够降低E-cadherin启动子的甲基化水平。DNMT1和UHRF1的表达水平与E-cadherin的甲基化水平密切相关。实验表明Lenvatinib能够抑制DNMT1和UHRF1的表达,通过回复实验表明Lenvatinib通过DNMT1和UHRF1来介导E-cadherin的表达,进一步分子机制研究表明Lenvatinib通过泛素化途径和减短半衰期来下调DNMT1和UHRF1。综上所述,我们的研究结果表明Lenvatinib通过UHRF1/DNMT1轴调控E-cadherin的表达,从而影响Huh-7细胞迁移侵袭。我们的结果首次揭示了 Lenvatinib抑制Huh7细胞侵袭转移及具体的作用机制。并且提示同时靶向DNMT1和UHRF1,有望成为肝癌治疗的一个新的策略。
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