【摘 要】
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目的:随着我国社会人口老龄化加快,下肢动脉粥样硬化的发病率逐年增加,临床表现为静息痛、肢体苍白、无脉,严重者会出现足趾的变色以及坏疽、溃疡等缺血症状。目前我国治疗下肢动脉粥样硬化的主要方法:血管成形术（Percutaneous Transluminal Angioplasty,PTA）,但是支架再狭窄（In-stent Restenosis,ISR）问题会影响患者的预后。支架植入后导致血管平滑肌细
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目的:随着我国社会人口老龄化加快,下肢动脉粥样硬化的发病率逐年增加,临床表现为静息痛、肢体苍白、无脉,严重者会出现足趾的变色以及坏疽、溃疡等缺血症状。目前我国治疗下肢动脉粥样硬化的主要方法:血管成形术（Percutaneous Transluminal Angioplasty,PTA）,但是支架再狭窄（In-stent Restenosis,ISR）问题会影响患者的预后。支架植入后导致血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells,VSMCs）异常增殖和迁移,从而引发再狭窄。临床预防支架再狭窄的新思路:抑制VSMCs的异常增殖和迁移。本研究旨在研究NID1调控VSMCs增殖和迁移的作用,探讨miR-1297/NID1/PI3K信号通路调控VSMCs增殖和迁移的作用机制。研究方法:1、对3名下肢动脉硬化患者的股动脉粥样硬化斑块进行HE染色、免疫组化染色观察VSMCs中NID1、PI3K的表达。2、动物实验:Apo E-/-小鼠在手术前1周开始喂食高脂饮食,一直维持高脂饮食至实验结束,接下来构建动脉模型:小鼠左侧颈动脉结扎,右侧颈动脉构成正常对照。3、细胞实验:血小板源性生长因子（Platelet-Derived Growth Factor BB,PDGF-BB）促进人主动脉血管平滑肌细胞（Human aortic vascular smooth muscle cells,HAVSMCs）增殖和迁移构成细胞模型。HAVSMCs被血清饥饿24h后用20ng/m L PDGF-BB处理12、24、48、72h或用10ng/m L、20ng/m L、40ng/m L、50ng/m L处理48h后,收集细胞进行进一步实验。结果:1、患者股动脉粥样硬化斑块HE染色和免疫组化染色提示NID1在VSMCs中高表达（P＜0.05）。2、从Apo E-/-小鼠结扎的颈动脉中取出动脉粥样硬化组织和对照组组织,并进行免疫组化分析。结扎组的VSMCs中NID1的表达明显高于对照组。进一步的研究发现,与对照组相比,结扎组的VSMCs中PI3K也高表达（P＜0.05）。3、PDGF-BB不同浓度（10ng/m L、20ng/m L、40ng/m L、50ng/m L）、不同时间（12、24、48、72h）诱导HAVSMCs,NID1高表达呈时间和剂量依赖性（P＜0.05）。将NID1 si RNA转染到PDGF-BB（20 ng/m L,48 h）诱导的HAVSMCs中,CCK-8、EDU、细胞划痕实验、Transwell试验结果:NID1 si-NID1组可以抑制PDGF-BB诱导的HAVSMCs的增殖和迁移的作用。NID1 si RNA组增殖和迁移的相关基因:PCNA、MDM2、MMP2和MMP9蛋白均低表达。通过Starbase预测NID1可能的上游调节因子:miR-1297。双荧光素酶报告试验证明miR-1297是NID1的上游调节因子。用慢病毒过表达/敲减miR-1297,EDU、CCK-8、细胞划痕和Transwell试验证明:miR-1297 inhibitor组明显促进了HAVSMCs的增殖和迁移。miR-1297mimics组则相反。miR-1297 mimics组的PCNA、MDM2、MMP2和MMP9低表达,而miR-1297 inhibitor组则相反。接下来分别用PDGF-BB（20 ng/m L,48 h）、si-NC、LY2900024、si-NID1和LY2900024+si NID1处理HAVSMCs。si-NID1、LY2900024和LY2900024+si NID1组PI3K和AKT蛋白的磷酸化水平均降低。结论:这项研究阐明了NID1促进血管平滑肌细胞增殖和迁移的作用,并进一步验证miR-1297/NID1/PI3K信号通路调控HAVSMCs的增殖和迁移的作用机制。
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