【摘 要】
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目的:采用病例-对照研究探讨TNF-α基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNP）的基因型、遗传模型（显性模型和隐性模型）及等位基因在血脂异常患者和健康对照人群的分布特点,研究TNF-αSNPs与血脂异常的相关性及其可能的发生机制。方法:本文纳入研究对象为潮汕地区常住居民,且就诊于汕头大学医学院第一附属医院体检中心,其中血脂异常组162例,正常对照组
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目的:采用病例-对照研究探讨TNF-α基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNP）的基因型、遗传模型（显性模型和隐性模型）及等位基因在血脂异常患者和健康对照人群的分布特点,研究TNF-αSNPs与血脂异常的相关性及其可能的发生机制。方法:本文纳入研究对象为潮汕地区常住居民,且就诊于汕头大学医学院第一附属医院体检中心,其中血脂异常组162例,正常对照组433例。收集静脉全血血样并提取基因组DNA,使用Sanger测序方法检测TNF-α5个SNPs:rs1799964（-1031T＞C）、rs1800630（-863C＞A）、rs1799724（-857C＞T）、rs1800629（-308G＞A）和rs361525（-238G＞A）,了解基因型和等位基因频率分布情况。利用SPSS 26.0处理相关数据。Hardy-Weinberg遗传平衡定律验证基因型的分布是否具有群体代表性。Haploview软件（4.2版本）用于进行TNF-αSNPs的成对连锁不平衡分析、单倍型结构分析和Association关联分析。对连续性变量使用独立样本T检验、单因素方差分析或非参数秩和检验法进行比较组间差异;对分类变量使用χ~2检验或Fisher精确概率法进行组间比较。二分类Logistic回归分析TNF-αSNPs各基因型与血脂异常发生风险的关系,P＜0.05认为差异具有统计学意义。结果:（1）广东潮汕地区体检人群中,相比较正常对照组,血脂异常组平均年龄更高,男性比例更多,在BMI、血压（收缩压和舒张压）、肝酶（ALT、AST、GGT、ALP）、肌酐、尿酸、空腹血糖等代谢指标更高。（2）初步分析血脂异常组与正常对照组基因多态性分布,结果发现TNF-αSNPs的rs1799964和rs1800630在两组之间的基因型频率、等位基因频率分布有统计学差异（P＜0.05）。经多元logistic回归分析,调整年龄、性别、BMI、收缩压、舒张压、BMI、肝酶、肌酐、尿酸、空腹血糖等因素后,TNF-αSNPs中rs1799964和rs1800630与血脂异常的发生风险仍存在相关性。rs1799964的TC+CC基因型（校正后OR=0.48,95%CI=0.30-0.78,P=0.003）、rs1800630的CA+AA基因型（校正后OR=0.41,95%CI=0.24-0.70,P=0.001）均能降低血脂异常发生风险。由rs1799964和rs1800630构建的单倍型分析发现,携带C-A单倍型个体血脂异常发病风险降低（OR=0.43,95%CI=0.26-0.71,P=0.001）。对研究人群进行性别分层分析后发现,在男性人群中观察到了类似的结果。而女性人群中TNF-αSNPs与血脂异常发生风险无关。（3）rs1799964的TC+CC基因型可能是高CH血症的保护性因素。rs1800630的CA+AA基因型可能是低HDL血症的保护性因素,而且降低血清TG浓度。rs1800629的GA+AA基因型与血清TG浓度升高有关。（4）通过数据库对TNF-α启动子区域进行预测得到72种转录因子结合位点,其中与rs1799964和rs1800630位点可能结合的转录因子有HNF-1A、GR-alpha、NF-κB1、XBP-1、IRF-1、c-Ets-2和STAT1beta;基因功能富集分析发现转录因子HNF1A和STAT1可能在WP236（脂质合成通路）中起着十分重要的作用。结论:广东潮汕地区男性人群中TNF-α启动子区域的2个SNPs位点（rs1799964和rs1800630）与血脂异常的发生风险具有相关性。rs1799964和rs1800630位点可能在WP236（脂质合成通路）中起着十分重要的作用。
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