【摘 要】
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研究背景局灶节段性肾小球硬化（FSGS）发病机制包括遗传因素、足细胞损伤、血流动力学改变、循环因子等。足细胞损伤是FSGS发生发展的关键环节。组蛋白甲基化转移酶EZH2具有催化组蛋白H3K27发生三甲基化作用。当足细胞EZH2基因敲除时,可使H3K27me3表达水平降低,导致足细胞损伤。JAK2/STAT3信号通路作为重要的细胞因子信号传导通路,能通过引起足细胞损伤,参与肾脏疾病的发生发展。本研究
【基金项目】
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深圳市宝安区高层次人才创新项目；
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研究背景局灶节段性肾小球硬化（FSGS）发病机制包括遗传因素、足细胞损伤、血流动力学改变、循环因子等。足细胞损伤是FSGS发生发展的关键环节。组蛋白甲基化转移酶EZH2具有催化组蛋白H3K27发生三甲基化作用。当足细胞EZH2基因敲除时,可使H3K27me3表达水平降低,导致足细胞损伤。JAK2/STAT3信号通路作为重要的细胞因子信号传导通路,能通过引起足细胞损伤,参与肾脏疾病的发生发展。本研究建立EZH2podKO-FSGS小鼠模型,观察肾组织病理学改变、nephrin和podocin表达、肾组织细胞凋亡、肾组织及足细胞H3K27me3表达、JAK2/STAT3信号通路mRNA、蛋白表达以及下游因子水平变化。探讨FSGS足细胞损伤过程中组蛋白H3K27me3对JAK2/STAT3信号通路的调控作用机制。研究方法选用EZH2ctrl小鼠、EZH2podKO小鼠,随机分为对照组和实验组,实验组予以25mg/kg单次尾静脉注射阿霉素,建立阿霉素致FSGS模型,对照组予同等剂量的PBS溶液。EZH2ctrl小鼠分为EZH2ctrl+对照组、EZH2ctrl+阿霉素组,EZH2podKO小鼠分为EZH2podKO+对照组、EZH2podKO+阿霉素组,每组各20只。观察尿素氮、血肌酐、24小时尿蛋白定量等一般指标;HE染色观察肾组织病理;透射电镜观察肾小球基底膜厚度、足细胞形态;双重免疫荧光染色及激光共聚焦观察足细胞nephrin和podocin表达;TUNEL法检测肾组织细胞凋亡;免疫组化染色检测H3K27me3在肾组织中表达;免疫荧光双染色检测H3K27me3在足细胞中定位表达;实时定量聚合酶链反应（PCR）检测肾组织Janus激酶2（JAK2）、信号转导和转录活化因子3（STAT3）mRNA水平;Western印迹法检测肾组织JAK2、STAT3蛋白表达水平;酶联免疫吸附法（ELISA）检测肾组织白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、转化生长因子-β1（TGF-β1）表达水平。研究结果1.与EZH2ctrl+对照组相比,EZH2ctrl+阿霉素组尿素氮、血肌酐、24小时尿蛋白定量升高（均P＜0.01）,差异具有统计学意义;系膜区基质增生,肾小管上皮细胞凋亡、坏死,节段中度加重,毛细血管结构受压狭窄;肾小球基底膜增厚,足细胞融合;nephrin和podocin表达减少;肾组织细胞凋亡增加;肾组织及足细胞H3K27me3表达降低;JAK2、STAT3的mRNA及蛋白水平增加（均P＜0.01）;IL-6、MCP-1、α-SMA、TGF-β1 产生增加（均P＜0.01）,差异具有统计学意义。2.与EZH2ctrl+对照组相比,EZH2podKO+对照组尿素氮、血肌酐、24小时尿蛋白定量升高（均P＜0.01）,差异具有统计学意义;系膜区基质增生,肾小管上皮细胞凋亡、坏死,节段中度加重,毛细血管结构受压狭窄;肾小球基底膜增厚,足细胞融合;nephrin和podocin表达减少;肾组织细胞凋亡增加;肾组织及足细胞H3K27me3表达降低;JAK2、STAT3的mRNA及蛋白水平增加（均P＜0.01）;IL-6、MCP-1、α-SMA、TGF-β1产生增加（均P＜0.01）,差异具有统计学意义。3.与EZH2ctrl+阿霉素组相比,EZH2podKO+阿霉素组尿素氮、血肌酐、24小时尿蛋白定量升高（均P＜0.01）,差异具有统计学意义;肾脏病理损伤明显加重;nephrin和podocin表达减少;肾组织细胞凋亡增加;肾组织及足细胞H3K27me3表达降低;JAK2、STAT3的mRNA及蛋白水平增加（均P＜0.01）,IL-6、MCP-1、α-SMA、TGF-β1产生增加（均P＜0.01）,差异具有统计学意义。研究结论组蛋白H3K27me3表达下调可激活JAK2/STAT3信号通路,导致肾脏足细胞损伤,在FSGS的发生发展过程中起重要作用。
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