【摘 要】
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研究背景:前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤,全球癌症统计显示前列腺癌占男性恶性肿瘤发病率26%,位居首位。近年来,前列腺癌发病率在我国快速增加,2022年国家癌症中心报道前列腺癌已成为增长最快的男性恶性肿瘤,位居发病率第六位。去势抵抗性前列腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer,CRPC）是前列腺癌治疗的难点和研究的重点。对雄激素敏感是前列腺癌最显著的生物学特征
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研究背景:前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤,全球癌症统计显示前列腺癌占男性恶性肿瘤发病率26%,位居首位。近年来,前列腺癌发病率在我国快速增加,2022年国家癌症中心报道前列腺癌已成为增长最快的男性恶性肿瘤,位居发病率第六位。去势抵抗性前列腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer,CRPC）是前列腺癌治疗的难点和研究的重点。对雄激素敏感是前列腺癌最显著的生物学特征,因此雄激素剥夺治疗（Androgen deprivation therapy,ADT）是中高危前列腺癌患者的治疗基石,但在治疗18-30个月后,大部分患者会进展为去势抵抗性前列腺癌,如果不积极治疗,患者中位生存期不足1年。即使采用化疗、新型内分泌治疗、靶向治疗等,仍无法控制肿瘤进展,因此成为制约前列腺癌疗效提高的瓶颈。中医药在防治去势抵抗性前列腺癌方面具有独特优势。既往研究显示苦参、姜黄等及其有效成分对去势抵抗性前列腺癌具有一定抑制作用。在中医理论指导下,结合现代药理学研究进展形成固本清源方药（由苦参、姜黄、人参、黄精、灵芝组成）,在前期研究中通过拆方证实固本清源全方组对去势抵抗性前列腺癌的抑制效果优于拆方扶正中药组与解毒中药组。据此我们以去势抵抗性前列腺癌为切入点,以固本清源方为主要干预手段,观察固本清源方药联合雄激素剥夺治疗抑制去势抵抗性前列腺癌作用及其机制。研究目的:1、证实固本清源方联合雄激素剥夺治疗能够控制去势抵抗性前列腺癌。2、从AR信号通路探讨固本清源联合雄激素剥夺治疗控制去势抵抗性前列腺癌作用机制。3、从肿瘤干细胞及其Wnt通路探讨固本清源联合雄激素剥夺治疗控制去势抵抗性前列腺癌作用机制。研究方法:本研究以固本清源方（苦参、姜黄、人参、黄精、灵芝）为主要干预手段,联合雄激素剥夺治疗,设置五个分组:生理盐水组、ADT组、低、中、高剂量固本清源方联合雄激素剥夺治疗组。选取去势抵抗性前列腺癌22RV1细胞并建立裸鼠移植瘤模型,采用CCK8法检测固本清源方联合雄激素剥夺治疗含药血清对体外22RV1细胞的抑制作用,并观察固本清源方联合雄激素剥夺治疗对荷瘤小鼠的抑瘤情况;采用RT-PCR、Western blotting检测肿瘤组织中AR、AR-V7、PSA的表达;流式细胞仪分选出高表达CD133+CD44+的前列腺癌干细胞,采用体外克隆实验与体内成瘤实验验证其肿瘤干细胞特性;观察固本清源方联合雄激素剥夺治疗对接种前列腺癌干细胞荷瘤小鼠的抑瘤情况,并采用Western blotting检测肿瘤组织中Wnt、β-catenin的表达。结果:1、在体外实验中,各处理组干预22RV1细胞48h、72h后,中、高剂量固本清源方联合ADT组抑制率显著升高,与ADT组比较具有统计学差异（P＜0.05）。体内抑瘤结果显示,生理盐水组、ADT组、低剂量固本清源方联合ADT组荷瘤小鼠疗后体重与疗前相比显著降低（P＜0.05）;中、高剂量固本清源方联合ADT组的疗后体重与疗前比较无显著差异（P＞0.05）。各处理组荷瘤小鼠睾酮水平明显低于生理盐水组（P＜0.05）,但各剂量固本清源方联合ADT组与ADT组比较无统计学差异（P＞0.05）。固本清源方联合ADT对CRPC荷瘤小鼠具有抑制作用,低、中、高剂量组的抑瘤率分别为27.95%、46.71%、44.46%,其中中、高剂量固本清源方联合ADT组的抑制作用显著高于ADT组（P＜0.05）。2、与ADT组比较,中、高剂量固本清源方联合ADT组的AR、AR-V7、PSA的mRNA和蛋白表达水平显著下调（P＜0.05）。3、流式细胞仪分选出CD44+/CD133+前列腺癌干细胞,分选前占2.56%,分选后占99.95%,说明分选出了高纯度的前列腺癌干细胞。体外克隆实验中显示前列腺癌干细胞克隆形成率为13.25%%,显著高于普通前列腺癌PC-3细胞的8.18%,差异具有统计学意义（P＜0.05）。接种前列腺癌干细胞荷瘤小鼠肿瘤重量较接种普通前列腺癌PC-3细胞荷瘤小鼠明显增加,两组比较具有统计学差异（P＜0.05）。4、低、中、高剂量固本清源方联合ADT对前列腺癌干细胞荷瘤小鼠的抑瘤率分别为24.58%,36.67%,40.24%,与ADT组具有统计学差异（P＜0.05）,进一步研究显示低、中、高剂量固本清源方联合ADT能下调Wnt、β-catenin的蛋白表达水平,与ADT组比较有统计学差异（P＜0.05）。结论:1、固本清源方联合雄激素剥夺治疗能够控制去势抵抗性前列腺癌。2、固本清源联合雄激素剥夺治疗控制去势抵抗性前列腺癌与调控AR信号通路有关。3、固本清源联合雄激素剥夺治疗控制去势抵抗性前列腺癌与调控肿瘤干细胞及其Wnt通路有关。
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