【摘 要】
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目的:食管癌（esophageal carcinoma,ESCA）最常见组织学类型为食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）,因其进展隐匿,缺乏有效早筛早诊手段,半数以上患者确诊时已进入中晚期,是传统高发且预后较差的上消化道恶性肿瘤。放射治疗（radio therapy,RT）作为此类已失去根治性手术时机患者的标准治疗手段,具有较高的失败率和
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目的:食管癌（esophageal carcinoma,ESCA）最常见组织学类型为食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）,因其进展隐匿,缺乏有效早筛早诊手段,半数以上患者确诊时已进入中晚期,是传统高发且预后较差的上消化道恶性肿瘤。放射治疗（radio therapy,RT）作为此类已失去根治性手术时机患者的标准治疗手段,具有较高的失败率和局部复发率,多归因于低放射敏感性或放疗抵抗效应。本课题综合前期中心高通量测序结果、生物信息学分析及文献资料阅读,拟探究错配修复系统组件（PMS1）对ESCC辐照细胞恶性生物学行为的影响及对上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）及DNA损伤修复（DNA damage repair,DDR）过程的调控,进而探讨PMS1对ESCC放射敏感性的影响,以期寻找临床中提高RT疗效的潜在生物标志物。方法:1.利用生物信息学分析技术:（1）泛癌分析PMS1在不同癌症类型、ESCA不同组织学类型及ESCC的不同病理TNM分期（pTNM）的差异表达;（2）GEO数据库基因芯片挖掘ESCC及辐照细胞系的差异表达基因,并进行富集分析;（3）公共数据库绘制PMS1蛋白质互作网络图（protein-protein interaction network,PPIN）,并对相关蛋白质进行关联性分析;（4）Kaplan-Meier Plotter数据库分析PMS1对ESCC患者生存预后的影响。2.细胞实验方面:（1）建立并筛选ESCC辐照细胞系KYSE-30R、TE-1R;（2）qRT-PCR技术及Western blot技术分析PMS1在ESCC辐照细胞株及亲本细胞株的表达差异;（3）CCK-8实验、流式细胞技术、划痕愈合实验及Transwell实验分别探究PMS1对ESCC辐照株增殖、迁移、侵袭及凋亡等生物学行为的影响;（4）Western blot技术分析EMT及DDR相关蛋白质在ESCC辐照株相较于亲本株的相对表达差异。结果:1.生物信息学分析提示:（1）PMS1在ESCA中的表达差异上调（P＜0.001）,在ESCC组织中相较于癌旁组织（P＜0.05）、在辐照细胞中相较于亲本细胞（P＜0.05）以及在腺癌或鳞癌相较于正常组织学类型（P＜0.05）,PMS1的表达均显著上调;同时,随ESCC的pTNM逐渐上升（P＜0.05）,PMS1表达水平也逐渐提高,差异均具有统计学意义;（2）蛋白质互作分析提示PMS1与多种蛋白质及Micro RNA相关,与MMR组件及部分DDR关联基因关系密切（P＜0.05）,差异均具有统计学意义;（3）PMS1高表达ESCC患者5年总生存期（P＜0.05）及无病生存期（P＜0.05）均优于低表达相比,差异均具有统计学意义;2.qRT-PCR及Western blot结果提示:相较于亲本细胞株,PMS1及MLH1在ESCC辐照细胞株表达显著上调（P＜0.05）,差异均具有统计学意义;3.功能实验:ESCC辐照细胞株的增殖（P＜0.0001）、迁移（P＜0.0001）及侵袭（P＜0.001）能力受到抑制,凋亡能力增加（P＜0.001）,差异均具有统计学意义;4.Western blot结果提示:相较于亲本株,辐照株EMT相关上皮型-钙黏蛋白（E-cadherin）表达上调（P＜0.001）,神经型-钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（Vimentin）表达下调（P＜0.0001）,丝氨酸/苏氨酸激酶ATM及DNA修复相关BRCA1、BRCA2表达下调（P＜0.0001）,差异均具有统计学意义。结论:放射治疗能够诱导食管鳞癌中PMS1的表达,并通过调控EMT及DDR过程抑制癌细胞恶性生物学行为,提高食管鳞癌细胞的放射敏感性。未来精准放疗领域中,PMS1在成为提升食管鳞癌放疗疗效的增敏剂方面具备巨大潜力。
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