目的探讨人尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)基因修饰的骨髓间充质干细胞(BMSCs)移植对CC14诱导的肝纤维化大鼠的治疗作用及对Wnt信号通路的影响。方法体外分离、培养大鼠骨髓间充质干细胞,用携带人uPA基因的重组腺病毒(AduPA)转染BMSCs。随机选取40只周龄6-8周的清洁级雄性SD大鼠,其中30只大鼠采用CC14法建立肝纤维化模型,皮下注射40%CC14橄榄油混合液每3天一次,持续8周;正常对照组(10只)皮下注射等量橄榄油。在建模第4周末,将全部大鼠平均分为四组,给予不同干预措施,分别为uPA-BMSCs组(大鼠尾静脉注射2X 106AduPA转染的BMSCs)、BMSCs组(大鼠尾静脉注射2×106BMSCs)、模型组(大鼠尾静脉注射等体积生理盐水)及正常对照组(大鼠尾静脉注射等体积生理盐水),每组10只。全部大鼠于第8周末处死,留取血清及肝组织标本。观察各组大鼠血清肝功能、肝纤维化指标及肝脏组织学病理染色。用Western blot法检测各组大鼠肝组织中uPA蛋白的表达。RT-qPCR法和Western blot法分别从mRNA水平及蛋白水平检测各组大鼠肝组织中β-catenin、Wnt4、Wnt5a的表达情况。结果与BMSCs组和模型组相比,uPA-BMSCs组大鼠血清肝功能均明显改善(均P<0.05),且血清肝纤维化指标HA(105.71±15.21)、LN(143.82±5.99)、PCⅢ(27.14士5.92)均明显下降(均P<0.05)。肝组织HE染色和Masson染色显示,uPA-BMSCs组(8.31%±1.21%)大鼠肝组织中纤维结缔组织减轻,纤维化面积较BMSCs组(12.38%±2.27%)及模型组(16.69%±1.30%)均明显减少(均P<0.05)。与其他组相比,uPA-BMSCs组大鼠肝组织中uPA蛋白表达均明显增加(均P<0.05)。同时,uPA-BMSCs组大鼠肝组织中β-catenin、Wnt4、Wnt5a的mRNA及蛋白表达量均明显低于模型组(均P<0.05)。结论AduPA-BMSCs移植肝纤维化大鼠,可有效改善大鼠肝功能,减少细胞外基质(ECM)沉积,抑制肝纤维化形成,且治疗效果较单纯BMSCs组更为明显,主要机制可能是通过增强uPA表达来促进ECM降解、部分抑制Wnt信号通路而发挥作用。