目的:索非布韦,作为一种具磷酰胺酯结构的核苷类前药作用于RNA聚合酶,干扰病毒核酸的复制,具有很好的抗丙肝作用。针对其单一服用生物利用度低,口服剂量达到每天400 mg,专利保护期间价格昂贵等问题,对索非布韦磷酰胺酯结构进行修饰,形成环磷酰胺结构,得到新型索非布韦类似物,提高化合物稳定性和对肝脏靶向性,以期获取具有自主知识产权的新型抗丙肝病毒类药物。方法:本论文主要介绍了具有环磷酰胺结构的新型核苷类化合物的合成以及抗丙肝病毒活性的测定。首先,以Boc酸酐（二碳酸二叔丁酯）对氨基丙醇类化合物的氨基进行保护,然后在亚磷酸二苯酯中加入氨基保护了的氨基丙醇类化合物的吡啶溶液,45℃反应1.2小时,进行磷酸酯化,接着加入3’位TBS（叔丁基二甲基硅基）保护的尿苷类似物（S-3）,用“一锅法”在室温下反应1小时,得到具有磷酰胺结构的尿苷类化合物。再通过TFA（三氟乙酸）脱Boc保护,以TEA（三乙胺）/CCl₄（四氯化碳）/i-PrOH（异丙醇）/THF（四氢呋喃）为溶剂,室温下反应1小时进行Atherton-Tod自身关环,得到带有TBS保护的环磷酰胺尿苷类似物,最后通过TBAF（四丁基氟化铵）进行脱TBS保护得到具有环磷酰胺结构的新型索非布韦化合物。用荧光素酶法测定化合物抑制病毒基因复制子活性,在不同浓度下,受试化合物对荧光素酶活性的抑制值进行计算,用GraphPad Prism软件计算化合物的EC₅₀值。结果:用“一锅法”制备尿苷磷酸酯类化合物的合成方法温和,避免了使用三氯化磷的传统方法,实验易操控,反应收率达到50%。其中,Atherton-Tod自身环化的方法制备环磷酰胺化合物,产率为90%;本研究共得到15个全新的环磷酰胺尿苷类衍生物,所有化合物均通过¹H NMR、¹³C NMR以及高分辨质谱的结构鉴定。根据化合物EC₅₀值,所合成的部分化合物对丙肝病毒基因型1b复制子的活性具有明显的抑制效果,且抑制效果比上市的索非布韦效果更好。