【摘 要】
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卵巢癌是致死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。尽管近几十年以来手术方式、靶向药开发等方面取得了长足进展,但卵巢癌患者的五年生存率几乎没有改善。患者预后差的主要原因可以归咎为:早期诊断极其困难,难以根治的弥漫转移灶,以及几乎不可避免的化疗耐药。虽然晚期卵巢癌的5年生存率近30年来始终徘徊在30%左右,但早期卵巢癌的5年生存率可高达90%以上,然而临床上的早期诊断率却不及30%。因此建立有效的早期诊断体系
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卵巢癌是致死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。尽管近几十年以来手术方式、靶向药开发等方面取得了长足进展,但卵巢癌患者的五年生存率几乎没有改善。患者预后差的主要原因可以归咎为:早期诊断极其困难,难以根治的弥漫转移灶,以及几乎不可避免的化疗耐药。虽然晚期卵巢癌的5年生存率近30年来始终徘徊在30%左右,但早期卵巢癌的5年生存率可高达90%以上,然而临床上的早期诊断率却不及30%。因此建立有效的早期诊断体系是从根本上改善卵巢癌长期不良预后的根本途径。盆腔超声及血清学CA125等传统诊断手段因缺乏敏感度和特异性限制了其在卵巢癌早期诊断中的应用。近年来液态活检(CTC、cf DNA、外泌体)在多种恶性肿瘤的诊断、疗效评估、复发监测等方面显示出巨大潜力,但其共同的局限性是敏感性较差,分离、提取、测序繁琐耗时且成本高昂,因此传统液体活检在肿瘤早期诊断中的应用一度受到限制。我们通过长期的临床实践发现约30%的初治卵巢癌患者往往伴随血小板计数的升高,且血小板计数升高与患者的不良预后显著相关。而且近年来越来越多的研究提示血小板积极参与了肿瘤的进展、转移、化疗耐药及免疫逃逸等环节。此外,研究表明外周血中数目第二大的血小板会吸纳肿瘤源性的RNA,因此本研究聚焦于外周血血小板转录组,探索其在卵巢癌早期诊断中的价值;传统妇科超声检查主要关注附件包块的边界、大小、血流信号等宏观特征,敏感度及特异性较差,尤其对附件小包块的性质判定较为困难,难以满足临床需求。深度学习通过分析图像的纹理、像素分布密度、熵值等微观特征,能发现肉眼无法识别的肿瘤特异性图像特征,并已在肺癌、甲状腺癌等实体瘤中显示出不劣于临床医生的诊断水平。而深度学习在盆腔超声良恶性包块鉴别诊断中的研究仍鲜见报道。本研究在健康对照女性、附件良性包块及附件恶性包块患者中开展。同步收集目标人群的外周血血小板及术前的盆腔超声图像。采集的血小板提取RNA进行转录组测序,利用训练集中520例卵巢癌与非癌(附件良性包块及正常对照)患者的差异表达基因构建了由61个基因组成的诊断模型,并分别在内部(44例)及两个外部(73例,162例)验证集中进行独立验证,全面评估了分类诊断模型的诊断效能。同时进一步探索该模型识别早期卵巢癌的潜力;收集10家临床中心共计10万余份盆腔超声检查(57万余张盆腔超声图像)的图像,利用训练集中8家医院来源的部分超声图像构建基于深度卷积神经网络(DCNN,deep convolutional neural network)的附件包块良恶性鉴别诊断模型,从8家医院中随机挑选除训练集外的剩余部分图像作为内部验证,进而利用另外2个临床中心来源的超声图像中进行独立的外部验证,进一步评估模型对附件包块良恶性的鉴别诊断能力。同时初步探索模型对早期卵巢癌患者盆腔超声图像的解读潜力。本研究证实基于外周血血小板转录组的61基因模型及基于盆腔超声图像的DCNN模型可以很好地区分卵巢癌与非癌患者并能经受内、外部数据集的独立验证,且在早期卵巢癌中显示出潜力。其中基于血小板RNA-seq的模型诊断效能在内部验证集、外部验证集1、外部验证集2中的AUC分别为0.931、0.924及0.907,对应的CA125诊断效能AUC在上述数据集中分别为0.812、0.772、0.839。模型在早期卵巢癌中的诊断效果AUC为0.942,对应的CA125诊断效果AUC为0.726,同时模型联合CA125在各数据集中均能不同程度的提高两者单独诊断时的效能;基于盆腔超声图像的DCNN模型区分癌与非癌的效能在内部验证集及两个外部验证集中的AUC分别为0.911、0.870、0.831,在内、外部验证集中优于卵巢癌35位超声医生诊断的平均水平(平均准确度:内部验证集0.842 vs 0.735,外部验证集0.797 vs 0.730)。此外,在对12位曾多次进行盆腔超声检查的卵巢癌患者的既往盆腔超声图像解读中,该深度学习模型提前0.9-3.7年成功识别出其中10位潜在的卵巢癌患者。同时模型提取的图像特征还能在一定程度上提示卵巢癌患者的复发风险。本课题通过多中心、回顾性、大样本的临床研究证明基于血小板转录组及盆腔超声图像的模型在卵巢癌与非癌鉴别诊断中较传统诊断模式具有更优越的表现且具备识别早期卵巢癌的潜力。本研究开辟了卵巢癌早期诊断探索的新模式,为从根本上改善卵巢癌早诊困境及卵巢癌患者的预后提供了可能性。
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