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研究目的:作为一种长期保持动态平衡的细胞器,线粒体自身能够不断的融合分裂并以此方式来维持自身结构和功能的正常。线粒体融合与分裂的稳态维持在细胞结构及功能完整性中发挥着重要作用。融合蛋白OPA1（Optic Atrophy 1,OPA1）位于线粒体内膜上,在调控线粒体结构及功能中至关重要。线粒体的融合分裂失衡易诱导细胞凋亡,进而影响细胞功能。本实验室前期研究显示,有氧运动可明显改善自发性高血压大鼠的心肌功能,但其作用机制尚不明确。据此,本研究旨在进一步明确长期有氧运动改善自发性高血压大鼠心功能的作用及机制,尤其是线粒体融合分裂在其中的作用。研究方法:选用4周龄雄性正常血压大鼠（WKY,n=20）和自发性高血压大鼠（SHR,n=25）,适应性喂养一周后,将WKY、SHR两组大鼠分别随机再分为两个组,WKY组分为安静对照组（W,n=9）、WKY有氧运动组（WE,n=11）,SHR分为SHR安静对照组（S,n=10）、SHR有氧运动组（SE,n=15）。运动组进行为期十周的游泳训练,每周训练五天。第一周为适应性训练周,第一周开始按照10min、20min、30min、45min、60min逐天递增训练;从第二周开始,每周训练五天,每天进行60min的游泳运动训练,持续九周。每周末对各组老鼠进行体重和血压的测量并记录。十周游泳训练结束后,次日,腹腔麻醉,大鼠胸部脱毛,心动超声、左心室插管检测心功能;之后0～4℃取材,取心肌苏木精-伊红（hematoxylin-eosin,HE）染色计算肌纤维横截面积、透射电镜检测心肌线粒体形态结构;WB检测线粒体分裂融合蛋白Mfn1、Mfn2、OPA1、Drp1、Fis1,凋亡蛋白 Bax、Bcl-2、Caspase 3、Caspase 9,Hippo-Yap 信号通路 Yap 蛋白的表达水平;RT-qPCR 检测 Mfn1、Mfn2、OPA1、Drp1 的 mRNA 表达水平。研究结果:（1）体重心率血压结果显示:运动前5周龄时各组大鼠体重、心率、收缩压均无显著性差异,十周有氧运动干预后,与W组大鼠相比,WE组大鼠体重显著降低（p＜0.05）,心率显著降低（p＜0.01）,收缩压未出现显著性差异;与W组相比,S组大鼠体重、心率、收缩压显著升高（p＜0.01,p＜0.01,p＜0.01）;与S组相比,SE组大鼠体重、心率、收缩压显著降低（p＜0.01,p＜0.01,p＜0.01）。结果表明,自发性高血压大鼠体重、心率、收缩压显著降低可能与十周有氧运动干预有关。（2）HE染色结果显示:与W组大鼠相比,WE组大鼠心肌纤维增粗且结构更加紧密;与W组大鼠相比,S组大鼠心肌细胞排列紊乱疏松,心肌纤维断裂融合;与S组大鼠相比,SE组大鼠心肌肌丝排列较为整齐,心肌断裂融合减轻,病理性损伤明显较少,结果表明,自发性高血压大鼠心肌细胞水平明显改善可能与十周有氧运动干预有关。（3）电镜结果显示:十周有氧运动后,与W组大鼠相比,WE组大鼠肌原纤维排列更加整齐有序,Z线和明暗带清晰,线粒体形态饱满规则,排列结构更加紧密;S组大鼠心肌细胞内肌原纤维排列混乱,线粒体形态结构异常,排列不规则,肌小节结构破坏严重,明暗带不清晰,Z线出现断裂,心肌内部分的肌丝溶解后消失;与S组大鼠相比,SE组大鼠心肌肌节明暗带比较清晰,线粒体多数排列较为规则紧凑,细胞超微结构损伤减少。结果表明,自发性高血压心肌线粒体超微结构损伤明显减轻可能与十周有氧运动干预有关。（4）心功能检测结果显示:多普勒超声诊断结果显示,与W组相比,WE组大鼠 EF 和 FS 均显著升高（p＜0.01,p＜0.05）,LVIDs 显著降低（p＜0.01）,LVIDd降低但无显著性差异;S组大鼠EF和FS显著降低（p＜0.01,p＜0.01）,LVIDs和LVIDd显著升高（p＜0.01,p＜0.01）;与S组大鼠相比,SE组大鼠EF和FS显著升高（p＜0.01,p＜0.01）,LVIDs 和 LVIDd 显著降低（p＜0.01,p＜0.01）。血流动力学结果显示,与W组大鼠相比,WE组大鼠左室收缩末期压（LVSP）升高（p＜0.05）,左室舒张末期压（LVEDP）显著降低（p＜0.01）、左室内压最大上升速率（+dp/dtmax）显著降低（p＜0.01）、左室内压最大下降速率（-dp/dtmax）显著降低（p＜0.01）;S 组大鼠 LVSP、LVEDP、HR、±dp/dtmax 均显著升高（p＜0.01,p＜0.01,p＜0.01,p＜0.01,p＜0.01）;与 S 组大鼠相比,SE 组大鼠 LVSP、LVEDP、HR、±dp/dtmax 均显著降低（p＜0.01,p＜0.01,p＜0.01,p＜0.01,p＜0.01）。结果表明,自发性高血压大鼠心功能明显改善可能与有氧运动干预有关。（5）Western blotting检测结果显示:与W组大鼠相比,WE组线粒体融合蛋白 Mfn1、OPA1、Mfn2 表达显著升高（p＜0.01,p＜0.05,p＜0.01）,OPA1 长短链比值显著高于W组（p＜0.01）,线粒体分裂蛋白Drp1、Fis1显著降低（p＜0.01,p＜0.01）;S组大鼠线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2、OPA1蛋白表达显著降低（p＜0.01,p＜0.05,p＜0.01）,OPA1长短链比值显著低于W组（p＜0.01）,分裂蛋白Drp1、Fis1蛋白表达水平显著升高（p＜0.01,p＜0.01）;与S组大鼠相比,SE组大鼠Mfn1、Mfn2、OPA1 表达显著升高（p＜0.01,p＜0.01,p＜0.01）,OPA1 长短链比值显著升高（p＜0.01）分裂蛋白Drp1、Fis1表达显著降低（p＜0.01,p＜0.05）。凋亡蛋白表达与W组相比较,WE组大鼠心肌Bcl-2表达显著升高（p＜0.01）,Bax表达显著下降（p＜0.01）,Bcl-2/Bax 比值显著升高（p＜0.01）,Caspase3 和 Caspase9蛋白表达显著降低（p＜0.01,p＜0.01）;与W组相比较,S组大鼠Bcl-2表达显著降低（p＜0.01）,Bax表达显著升高（p＜0.01）,Bcl-2/Bax比值显著降低（p＜0.01）,Caspase3和Caspase9表达显著升高（p＜0.01,p＜0.01）;与S组相比较,SE组大鼠心肌Bcl-2表达升高（p＜0.01）,Bax表达显著降低（p＜0.01）,Bcl-2/Bax 比值显著升高（p＜0.01）,Caspase3 和 Caspase9 表达显著降低（p＜0.01,p＜0.01）。Hippo-Yap通路Yap表达,与W组相比,WE组大鼠Yap表达显著降低（p＜0.01）,S组大鼠Yap表达显著升高（p＜0.01）;与S组相比,SE组大鼠Yap表达显著降低（p＜0.05）。结果表明,自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡被抑制可能与有氧运动调节线粒体融合分裂平衡有关。（6）RT-qPCR检测结果显示:与W组相比,WE组大鼠Mfn1、OPA1的mRNA表达显著升高（p＜0.05,p＜0.01）,Mfn2基因表达不具有显著性差异,Drp1的mRNA表达显著降低（p＜0.01）;与W组相比,S组大鼠Mfn1、Mfn2、OPA1的mRNA表达量显著降低（p＜0.05,p＜0.01,p＜0.01）,分裂蛋白Drp1的mRNA表达量显著升高（p＜0.01）;S组大鼠相比,SE组大鼠线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2、OPA1的mRNA表达量显著升高（p＜0.05,p＜0.01,p＜0.01）,分裂蛋白Drp1的mRNA表达量显著降低（p＜0.01）。基因表达结果与蛋白表达水平基本一致。研究结论:（1）自发性高血压大鼠心肌线粒体形态结构异常,肌原纤维排列杂乱,心肌超微结构受损。心肌线粒体融合分裂失调,心肌线粒体碎片化,心肌细胞凋亡增多,心功能下降。（2）十周有氧运动可明显改善自发性高血压大鼠超微结构,心肌功能增强。这可能和长期有氧运动增加心肌线粒体融合蛋白Mfn1/2、OPA1的表达,减少分裂蛋白Drp1、Fis1的表达进而调节线粒体动力学稳态减少心肌细胞凋亡有关。