论文部分内容阅读
目的:本研究回顾性分析对比PD-1抑制剂联合安罗替尼和PD-1抑制剂单药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性,并探索可能影响联合治疗临床疗效的因素,为晚期非小细胞肺癌患者临床治疗方案的选择和相关临床试验的开展提供可能的参考依据。方法:本研究收集自2019年01月01日至2021年03月31日在苏州大学附属第一医院接受PD-1抑制剂联合安罗替尼或PD-1抑制剂单药治疗的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料:年龄、性别、吸烟史、ECOG PS评分、病理类型、临床分期、远处转移器官、EGFR/ALK突变情况、PD-L1表达情况、治疗线数和治疗相关不良反应（TRAEs）。根据RECIST1.1标准分别评价疗效,包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和病情进展（PD）,分别计算客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）并评估无进展生存期（PFS）。采用NCI-CTCAE5.0标准评价患者用药过程发生的各种相关不良反应。主要观察指标为PFS、ORR、DCR和TRAEs。采用卡方检验比较两组患者基本临床资料、ORR、DCR、TRAEs的差异,应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并采用log-rank检验方法对生存曲线进行比较。Cox比例风险回归模型用于分析PFS的影响因素。P＜0.05认为差异具有统计学意义。结果:1.患者基本资料 随访至2021年12月31日,根据入排标准共纳入104例患者,其中PD-1抑制剂单药组54例,PD-1抑制剂联合安罗替尼组50例。两组患者在年龄、性别、吸烟史、ECOGPS评分、病理类型、临床分期、远处转移器官、EGFR/ALK突变情况、治疗线数方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。比较两组患者的PD-L1表达情况,PD-1抑制剂单药组PD-L1表达≥50%的患者比例显著高于PD-1抑制剂联合安罗替尼组（44.4%vs.20.0%,P=0.004）。2.两组患者疗效评价 PD-1抑制剂联合安罗替尼组中位PFS为5.8个月（95%CI:4.9-6.8）,PD-1抑制剂单药组中位PFS为3.4个月（95%CI:2.4-4.4）。两组患者PFS比较有统计学意义（P＜0.001）。PD-1抑制剂联合安罗替尼组和PD-1抑制剂单药组的ORR分别为30.0%vs 29.6%,差异无统计学意义（P=0.967）;DCR分别为86.0%vs 66.7%,差异有统计学意义（P=0.021）。亚组分析结果表明:PD-1抑制剂联合安罗替尼方案在PD-L1表达≥50%亚组（5.6个月vs.3.7个月,P=0.003）、PD-L1表达1%-49%亚组（6.7个月vs.2.4个月,P=0.019）、二线及以后治疗亚组（5.3个月vs.3.4个月,P＜0.001）中的PFS显著高于PD-1抑制剂单药组。此外,在年龄＜65岁、年龄≥65岁、男性、ECOG PS 0-1分、有吸烟史、无吸烟史、TNM分期Ⅳ期、非鳞NSCLC、鳞癌、无脑转移、骨转移、无骨转移、无肝转移、无EGFR/ALK突变亚组中,PD-1抑制剂联合安罗替尼方案的中位PFS也优于PD-1抑制剂单药组。3.单因素分析结果表明 ECOG PS 评分 0-1 分（HR=0.174,95%CI:0.064-0.476,P＜0.001）、有吸烟史（HR=0.536,95%CI:0.284-1.010,P=0.049）、脑转移（HR=2.906,95%CI:1.306-6.468,P=0.006）、肝转移（HR=3.923,95%CI:1.486-10.353,P=0.003）、EGFR/ALK 突变（HR=4.701,95%CI:1.328-16.634,P=0.017）和 PD-L1 表达（PD-L1表达≥50%vs.PD-L1 表达＜1%:HR=0.509,95%CI:0.218-1.191;PD-L1 表达 1%-49%vs.PD-L1 表达＜1%:HR=0.277,95%CI:0.101-0.755;P=0.026）是晚期 NSCLC 患者PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗方案PFS的影响因素。4.将单因素分析中P＜0.05的因素和既往研究中认为与预后相关的因素纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析,结果表明,ECOG PS评分0-1分（HR=0.137,95%CI:0.044-0.431,P=0.001）、EGFR/ALK 突变（HR=6.089,95%CI:1.236-30.001,P=0.026）和 PD-L1 表达情况（PD-L1 表达≥50%vs.PD-L1 表达＜1%:HR=0.292,95%CI:0.107-0.799;PD-L1 表达 1%-49%vs.PD-L1 表达＜1%:HR=0.110,95%CI:0.032-0.386;P=0.004）是晚期NSCLC患者PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗方案PFS的独立影响因素。5.治疗相关不良反应 PD-1抑制剂联合安罗替尼组和PD-1抑制剂单药组的总体不良反应发生率分别是90.0%和66.7%,其中3-5级不良反应发生率分别为36.0%vs 20.4%,差异无统计学意义（P=0.076）。两组患者均未出现治疗相关的死亡事件。6.联合治疗组肿瘤空洞形成评价 PD-1抑制剂联合安罗替尼组有15例（15/50,30.0%）患者用药后出现空洞形成,其中肺鳞癌患者中占8例（8/20,40%）,非鳞NSCLC患者中占7例（7/30,23.3%）;是否出现空洞与患者的组织病理学类型没有显著相关性（P=0.208）。15例患者中有2例（2/15,13.3%）出现咯血,均为肺鳞癌患者;2例咯血均为3级不良反应并导致安罗替尼停药。结论:1.PD-1抑制剂联合安罗替尼对比PD-1抑制剂单药治疗晚期NSCLC具有更长的PFS和DCR,能延长患者生存时间。2.PD-1抑制剂联合安罗替尼在PD-L1表达阳性患者、二线及以后治疗的患者中较PD-1抑制剂单药显示出治疗优势。3.ECOG PS评分、PD-L1表达状态和EGFR/ALK突变状态可能帮助临床实践中筛选PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗的获益人群。4.应用PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗晚期NSCLC的毒副反应主要为3级以下不良反应,≥3级TRAEs发生率与单用PD-1抑制剂相比无差异,提示联合治疗的安全性良好。