背景：X连锁的低血磷性佝偻病(XLH)是遗传性低血磷性佝偻病中最常见的类型。主要临床特征是磷代谢异常,以显性方式遗传。该疾病是X染色体上内肽酶同源的磷调节基因(PHEX)突变引起的。PHEX的失活性突变可致纤维生长因子23(FGF23)升高,这是一种重要的磷调节因子。FGF23减少肾小管磷的重吸收、抑制活性维生素D的生成,导致骨骼矿化障碍。XLH的临床表现变化多样,严重程度不一。XLH患者幼年时佝偻病的表现已熟知,然而,其成年期的表现,仅见于个病案报道和部分家系资料,尚缺少XLH患者成年后自然病程、临床表现和转归的系统性总结。为此,本研究系统的评估了XLH患者成年期的临床、生化及影像学特点。目标：1.系统性的总结XLH患者成年期的人体测量学、临床、生化和影像学特点。2.运用标准的影像学方法和定义评估XLH患者成年后的骨骼-肌肉并发症。方法：1.对象：本项研究为横断面研究,选取2013-2015年间,北京协和医院就诊、随诊的XLH成年患者。患者来源：(1)门诊就诊或随诊的成年患者,随诊期间入组；(2)对XLH患儿的一级亲属进行筛查,符合XLH临床诊断者入组。2.方法：(1)临床表现及病史：收集一般资料,临床症状,体征,人体学测量指标,治疗和转归等。既往治疗资料收集主要依靠调查问卷及病历资料。(2)测定生化、骨代谢指标：收集空腹血,离心30分钟(保存在4℃冰箱不超过30分钟),分离血清,冻存于-80℃冰箱内。所有血、尿生化检查按照中心实验室的操作要求完成,使用酶联免疫夹心法(ELISA)测定血FGF23及血清25羟维生素D浓度。使用电化学发光法检测1型胶原N端肽(P1NP),骨钙素(osteocalcin,OC)及全段甲状旁腺素(iPTH)的浓度。(3)骨密度,X-线片和pQCT:使用双能量X线吸收仪(DXA)测量患者腰椎骨密度及股骨颈骨密度,行骨盆、双膝、足跟侧位及胸腰椎侧位X线片观察骨软化特征,骨关节炎及附着点病。pQCT测定桡骨、胫骨骨微结构。结果(1)临床疾病谱：XLH成年患者终身高矮于正常人(身高：141.4±41.4cm, Z值-2.78±1.53,)；骨骼疼痛为常见的临床表现(膝部(72.3%)、背部(67.5%)、髋部(29.8%)),74.5%的患者诉有乏力,25.5%的患者曾骨折。此外,患者成年期多罹患牙科疾病,包括牙周脓肿(76.1%)和牙齿缺失(76.6%)。(2)生化检查谱：XLH患者成年期仍存在明显低血磷(0.65±0.13 mmol/L), ALP和PTH显著上升(ALP:137.56±65.05U/L, PTH:93.34±51.71pg/ml),血钙轻度降低(2.28±0.95mmol/L),尿钙偏低(24h UCa:2.19±2.29mmol)。骨转换指标均升高。P1NP (84.36±58.65 ng/ml), β-CTX (0.424±0.276 ng/ml)及骨钙素(20.34± 12.28 ng/ml) 。(3)影像学谱：XLH成年患者存在广泛分布的骨软化表现(92.5%)。57.5%的患者骨盆变形,35%的患者胸腰椎变形,仅15%的患者存在假骨折。患者股骨颈骨密度降低(Z值： -0.38±1.36),腰椎骨密度增加(Z值：1.80±1.78)。pQCT观察骨微结构可见皮质骨面积下降,小梁骨面积增加,体积骨密度明显下降。(4)骨骼肌肉并发症：XLH成年患者存在早发且多发的骨关节炎(膝关节7.5%,髋关节27.5%),其发生率随年龄增加。附着点病亦较为常见(55%)。此外,患者可有听力障碍(17%)及耳呜(27.7%)的症状。结论XLH患者成年期临床特征为：①身高矮,有骨骼疼痛,牙周脓肿及牙齿脱落为常见牙科表现；②患者血磷低,ALP及PTH升高,提示成年后疾病仍处于活动期；③影像学可见普遍存在的骨软化征象；④pQCT示皮质骨面积下降,小梁骨面积增加,体积骨密度明显下降；⑤成年患者出现早发、多发的骨关节炎,附着点病、听力障碍等亦存在。上述结果有助于拓展对XLH成年期疾病发展情况的理解。背景：肿瘤性骨软化症(tumor-induced osteomalacia,TIO)是一种获得性低血磷性骨软化症,是成年起病的低血磷性骨软化症中最常见的类型。其疾病机制在于肿瘤分泌调磷因子成纤维细胞生长因子23 (FGF23 (fibroblast growth factor 23, FGF23),使尿磷排出增加,血磷降低,出现骨矿化障碍。TIO肿瘤病理学上称之为磷酸盐尿性间叶组织肿瘤(Phosphaturic mesenchymal tumors, PMT),多为来源于间叶组织的良性肿瘤,位于骨或软组织内,镜下表现为大量的梭形纤维母细胞样细胞,丰富的血管,破骨细胞样多核巨细胞、钙化或者骨化组织等。然而,TIO肿瘤发生和分泌FGF23的机制未明,目前对于肿瘤发生发展相关的基因学改变研究较少。迄今基因研究中最有价值是在TIO肿瘤中发现了FN1-FGFR1融合基因,且占比例达60%。研究认为FNl在组织中广泛表达,因此FN1与FGFR1的融合,可能促进FGFR1表达增高。但FN1-FGFR1融合基因阳性的肿瘤来源于哪种组织,它与融合基因阴性肿瘤的病理特征及临床表现是否有区别,仍需进一步验证和探索。目标：1.验证TIO肿瘤中是否存在FN1-FGFR1融合基因。2.TIO肿瘤中若存在融合基因,其比例为多少3.分析FN1-FGFR1融合基因阳性的肿瘤和FN1-FGFR1融合基因阴性的肿瘤在病理特征及患者临床表现方面是否存在差异。方法：1.对象：本研究共收集45例北京协和医院2008-2015年间行手术治疗的TIO患者,术后病理确诊为磷酸盐尿性间叶组织肿瘤,且术后血磷上升。收集20例其他间叶组织来源的肿瘤作为对照组,对照组肿瘤主要来源于脂肪瘤、血管瘤、神经纤维瘤。2.研究方法：(1)实验组及对照组肿瘤石蜡切片,应用荧光原位杂交技术(FISH),荧光显微镜下判断是否存在FN1-FGFR1融合基因。(2)实验组及对照组肿瘤的蜡块进行连续切片,行HE染色,镜下观察肿瘤病理学特征,并根据FN1-FGFR1融合基因存在与否分组,对比不同组TIO肿瘤的病理学特征差异。(3)收集患者I临床资料,并根据FN1-FGFR1融合基因存在与否分组,对比不同组TIO肿瘤的临床特征差异。结果(1)本研究共纳入45例TIO患者。12例患者FISH检测失败。余33例患者中,共检测到9例FN1-FGR1融合基因阳性,24例融合基因检测阴性。20例其他间叶组织肿瘤作为对照,4例检测失败,余16例融合基因检测全部为阴性。(2) FN1-FGFR1融合基因阳性信号存在基因扩增。(3) FN1-FGFR1融合基因阳性肿瘤,7例来源于软组织,2例来源于鼻窦。24例FN1-FGFR1融合基因阴性肿瘤,10例来源于软组织,8例来源于长骨,4例来源于鼻腔,2例来源于椎骨。(4) FN1-FGFR1融合基因阳性和阴性的患者间,临床表现、生化检查无统计学差异。奥曲肽阳性率FN1-FGFR1融合基因阳性组(44.4%)低于融合基因阴性组(70.8%)。(5) FN1-FGFR1阳性肿瘤镜下表现有相似特征,短梭形细胞,聚集分布；钙化程度较重,多核巨细胞丰富,血管丰富,主要以薄壁血管为主。FN1-FGFR1阴性肿瘤,镜下表现不一致,部分患者肿瘤组织镜下可见厚壁畸形血管和脂肪细胞。结论本研究通过FISH的方法,证实①PMT肿瘤存在FN1-FGFR1融合基因,占27.3%；②荧光镜下观察,融合基因存在扩增；②N1-FGFR1融合基因阳性患者临床表现与阴性者无差异,奥曲肽阳性率低于阴性患者；③病理形态学特征具有相似性,聚集的短梭形细胞,钙化程度重,多核巨细胞丰富。提示融合基因阳性肿瘤可能为PMT的一种亚型。