【摘 要】
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【研究背景和目的】本课题组前期发现MA-5可以通过AMPK-m TOR增强线粒体自噬抗帕金森病,而SIRT1/PGC-1α作为AMPK下游信号通路之一,可以与AMPK、m TOR相互作用调控线粒体自噬,且SIRT1/PGC-1α与帕金森病的发生发展密切相关,故本研究拟探讨SIRT1/PGC-1α是否介导MA-5增强线粒体自噬抗帕金森病。【方法】1.MA-5可激活SIRT1/PGC-1α抗帕金森病:
【基金项目】
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湖南省自然科学基金（2021JJ30624）；
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【研究背景和目的】本课题组前期发现MA-5可以通过AMPK-m TOR增强线粒体自噬抗帕金森病,而SIRT1/PGC-1α作为AMPK下游信号通路之一,可以与AMPK、m TOR相互作用调控线粒体自噬,且SIRT1/PGC-1α与帕金森病的发生发展密切相关,故本研究拟探讨SIRT1/PGC-1α是否介导MA-5增强线粒体自噬抗帕金森病。【方法】1.MA-5可激活SIRT1/PGC-1α抗帕金森病:实验分为3组（Control组、MPTP组、MPTP+MA-5组）,雄性C57BL/6小鼠使用MPTP（30mg/kg/d）连续7天腹腔注射的方法建立亚急性PD小鼠模型。随后应用MA-5（20mg/kg/d）连续7天腹腔注射治疗PD小鼠。给药结束后,通过旷场实验采集各组小鼠运动平均速度及总距离,评估小鼠运动功能;通过Western Blot检测小鼠脑组织SIRT1和PGC-1α的表达。2.明确SIRT1/PGC-1α介导MA-5增强线粒体自噬抗帕金森病:实验分为4组（Control组、MPTP组、MPTP+MA-5组、MPTP+MA-5+EX527组）,其中MA-5和EX527的给药方式是:分别以20mg/kg/d、10mg/kg/d连续7天同时腹腔注射。给药结束后,通过旷场实验采集各组小鼠运动平均速度及总距离,评估小鼠运动功能;通过免疫组织化学法检测各组小鼠黑质TH阳性神经元比率、Western blots检测小鼠TH蛋白表达以评估小鼠多巴胺能神经元损伤情况;通过Western Blot检测小鼠脑组织LC3-II/LC3-I、P62、PINK1及Parkin的表达以评估各组小鼠线粒体自噬的情况;通过Western Blot检测小鼠脑组织α-synuclein的表达以明确α-synuclein在脑内的聚集情况;通过Western Blot检测SIRT1和PCG-1α的表达明确其作用通路。【结果】1.MA-5可上调PD小鼠模型SIRT1、PCG-1α的表达水平和Control组相比,经MPTP诱导后的PD小鼠SIRT1和PGC-1α的表达明显下降,而MA-5治疗后可以增加SIRT1和PGC-1α的表达(###P＜0.001,##P＜0.01,vs MPTP group),这提示SIRT1/PGC-1α通路可能参与调控MA-5抗帕金森病。2.SIRT1/PGC-1α介导MA-5增强线粒体自噬抗帕金森病使用特异性SIRT1抑制剂EX527干预后,抑制了MA-5对PD小鼠神经的保护作用和运动功能的改善作用。用特异性SIRT1抑制剂EX527干预MA-5预处理的PD小鼠,发现用EX527处理后的PD小鼠SIRT1表达被抑制,同时小鼠运动功能下降,黑质TH阳性神经元比率、TH表达下降,线粒体自噬蛋白LC3-II/LC3-I、PINK、Parkin表达下降,p62表达增加,脑组织中α-synuclein水平升高。【结论】SIRT1/PGC-1α通路介导MA-5拮抗帕金森病运动功能障碍,其机制可能为增强线粒体自噬,减少病理性α-synuclein聚集而保护黑质多巴胺能神经元。
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