论文部分内容阅读
以μ阿片受体选择性激动剂为主的阿片类镇痛药物是重要的临床药物。然而,此类药物也具有严重的副作用,如呼吸抑制,成瘾性和耐受性等。呼吸抑制可能危及患者生命,成瘾性会引起药物滥用,耐受性则降低镇痛效果。若在保持或提高镇痛效果的同时,减轻或消除上述副作用,将具有重大意义。诸多实验数据表明,阿片受体之间存在激活效应的相互制衡,可用于消除阿片样副作用,而且这一制衡可以通过混合激动剂来实现。我们课题组主要专注于二芳基甲基哌嗪类混合型阿片受体药物的研发工作。课题组张宽仁教授是二芳基甲基哌嗪类δ受体激动剂BW373U86的发现者,在BW373U86构效关系研究中,发展了一类以DPI-3290为代表的二芳基甲基哌嗪类δ、μ、κ受体三重激动剂,并通过体内药理研究发现当受体激动活性比例为δ>μ~κ时,能同时有效减弱化合物的呼吸抑制和成瘾性副作用。因此,阿片受体混合激动剂有望成为更为安全的镇痛药和更为有效的戒毒药。然而,DPI-3290的药理性质尚不理想,有待进一步优化。本研究以DPI-3290为计算研究的出发点,主要借助计算机辅助理性药物设计的策略和方法,分别从基于受体的角度,构建了人源的μ、κ、δ三种阿片受体亚型激活状态的三维结构并开展了分子对接研究;从基于配体的角度,进行了三维定量构效关系分析。随后对于我们为后续新药研发而合成的DPI-3290类似物,我们预测了其药物代谢动力学性质并分析了其与受体蛋白的相互作用关系。围绕二芳基甲基哌嗪阿片受体混合激动剂的优化,我们做了一些分子模拟基础研究工作,以期为更理想的类二芳基甲基哌嗪阿片受体混合激动剂药物研发提供理论依据。本论文包括以下几个部分:第一章,以分子靶标和药物结构为主要分类标准,对近期报道的小分子阿片类药物进行归纳总结,并简述本研究的课题设计。第二章,应用基于配体的建模方法来研究二芳基甲基哌嗪骨架的构效关系,构建比较分子场分析(CoMFA)模型和比较分子相似性指数分析模型(CoMSIA)模型,对47个二芳基甲基哌嗪类δ阿片受体激动剂的结构及其活性的相互关系进行分析,归纳它们的结构与活性关系并指出影响活性的相关特征。通过基于配体的3D-QSAR结果,希望为设计新型高活性的阿片受体激动剂提供科学依据。第三章,通过多模板分区段同源模建的方法,构建人源的μ、κ、δ三种阿片受体亚型激活状态三维结构,使用拉氏图对构建的模型进行评价,衡量蛋白中氨基酸残基构象是否合理,用PROSA软件进行了能量合理性评价,评价模型是否落入了PDB数据库中实验数据所确定的Zscore区域中。第四章,使用构建的人源μ、κ、δ阿片受体激活状态三维结构,应用基于受体的药物设计方法,进行分子对接,研究δ受体激动剂BW373U86和阿片受体混合激动剂DPI-3290与受体结合的作用模式,为进一步的分子设计提供指导和理论依据。第五章,对DPI-3290一系列衍生物的重要药代参数进行药代动力学(ADMET)预测,得到对分子设计有用的信息,排除目标化合物的可能副作用。通过将已知活性的DPI-3290类似物分别与构建的人源μ、κ、δ阿片受体激活状态三维结构进行分子对接,通过分析相互作用模式,获得相关的构效关系。第六章,对本论文的主要工作进行总结和展望。