研究背景:妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus,GDM）是指孕妇在怀孕期间首次发现的任何程度的葡萄糖不耐受。GDM患病率在全球范围内差异较大,从9%到25%不等。GDM不仅会导致不良妊娠结局,也会增加母儿远期代谢性疾病的风险。生长分化因子-15（Growth Differentiation Factor-15,GDF-15）属于转化生长因子-β超家族远支成员之一。GDF-15水平在炎症状态下升高,并参与能量代谢。胰岛素样生长因子结合蛋白-7（Insulin-like Growth Factor Binding Protein-7,IGFBP-7）是IGFBP-rP家族的一种分泌糖蛋白,对胰岛素表现出高亲和力,并参与胚胎子宫植入和蜕膜化过程。血清中GDF-15和IGFBP-7蛋白均与血糖水平呈正相关,可起到控制体重和食欲的作用,并且在妊娠期的胎盘中高度表达。研究目的:研究GDF-15和IGFBP-7单独和联合对GDM发生风险的影响。研究方法:本研究对象来自2021年5月到12月在太仓市第一人民医院分娩的孕妇,按照病例与对照年龄差≤3岁及1:1的比例进行匹配,纳入病例组和对照组各179人。参与者均在专业的医务人员指导下统一填写问卷,问卷内容涵盖了研究人群的基本人口学特征、吸烟史和饮酒史、糖尿病家族史、既往病史及近期用药史。参与者住院资料查询院内护理记录单,体检资料查阅体检中心系统。身高、体重等体格检查由专业人员使用标准方法进行测量。参与者于孕中期进行OGTT检测;孕晚期采集的血液样本经离心提取血清,于苏州市疾病预防控制中心进行GDF-15和IGFBP-7酶联免疫分析。在GDM与GDF-15蛋白关联的Meta分析中,纳入了 3篇文献,包括193例GDM患者和190例对照;关于GDF-15mRNA表达的Meta分析中纳入了10个数据集,包括118例GDM患者和290例对照。使用Epidata软件3.1版本双录入数据信息,将数据导出到R、SAS和STATA软件进行数据分析。选用合适的统计指标描述研究人群的基本特征,并用t-test或者卡方检验（或Fisher确切概率法）比较病例组与对照组之间的基本特征分布差异,采用方差分析或者卡方检验来比较不同GDF-15和IGFBP-7水平之间基本特征的差异。应用条件Logistic回归分析计算比值比（Odds Ratio,OR）和95%置信区间（Confidence Interval,CI）,以分别评估不同 GDF-15 和 IGFBP-7水平与 GDM 风险之间的关系。应用受试者工作特性曲线分析GDF-15和IGFBP-7诊断GDM的能力。应用条件Logistic回归分析GDF-15和IGFBP-7与GDM关联的交互作用。通过Meta分析描述GDF-15mRNA和蛋白表达水平在GDM患者和对照组之间的差异,使用随机效应模型进行数据整合,借助Egger’s和Begg’s检验对潜在的发表偏倚进行检验。研究结果:（一）研究对象的基线特征GDM组的平均年龄为29.58岁,对照组为30.66岁。GDM组平均孕周为31.77周,略高于对照组（30.64周,P＜0.05）。GDM组体质指数（Body Mass Index,BMI）为 24.08kg/m2,高于对照组（21.69kg/m2,P＜0.05）。（二）GDF-15与GDM的关联分析GDM组血清GDF-15的中位数为57ng/mL,高于对照组（45ng/mL）。根据血清GDF-15水平的四分位数,我们将研究对象分为4个亚组。GDF-15最高水平组的平均孕周为32.52周,显著高于最低水平组（30.07周）;血清IGFBP-7水平随血清GDF-15水平四分位数的增加而升高;这些差异均具有统计学意义（P值均小于0.05）。本研究以是否发生GDM为因变量,以最低GDF-15水平组为参考组,进行条件Logistic回归分析。模型1未调整;模型2调整了年龄;模型3在模型2的基础上调整了民族、教育及收入水平、吸烟及饮酒情况;模型4在模型3的基础上调整了采血孕周、首次孕检BMI。在模型4中,相较于GDF-15最低水平组（≤35.27ng/mL）,GDF-15 较低水平组（35.27-51.23ng/mL）、GDF-15 较高水平组（51.23-77.70ng/mL）和GDF-15最高水平组（≥77.70ng/mL）发生GDM的风险均增加。其中GDF-15最高水平组发生GDM的风险是最低水平组的13.32倍（95%CI=4.89-36.28）,远高于较低水平组[OR（95%CI）=5.29（1.90-14.74）]和较高水平组[OR（95%CI）=4.66（1.71-12.71）]。（三）GDF-15对GDM的诊断价值以孕妇年龄、采血孕周和首次产检BMI建立传统模型,曲线下面积（Area Under the Curve,AUC）为0.702,在此基础上加入血清GDF-15水平后,建立新的模型AUC 为 0.776（95%CI=0.717-0.830）,灵敏度为 0.537,特异度为 0.767。与传统模型相比,加入GDF-15显著提高了模型诊断GDM的能力（P=0.003）。（四）IGFBP-7与GDM的关联分析同样根据IGFBP-7水平的四分位数进行分组。在IGFBP-7最高水平组中,血清GDF-15水平的中位数为55ng/mL,高于其他亚组（P＜0.05）。采用和GDF-15一样的调整模型进行Logistic回归。在模型4中,与IGFBP-7最低水平组（≤1530.00ng/mL）比较,IGFBP-7最高水平组（≥3192.35ng/mL）发生GDM的风险增加了 1.12倍（95%CI=1.04-4.59）。（五）IGFBP-7对GDM的诊断价值以孕妇年龄、采血孕周和首次产检BMI建立传统模型（AUC=0.701）,加入血清IGFBP-7水平后的模型AUC为0.711,灵敏度为0.538,特异度为0.766。两模型无统计学差异（P=0.306）。（六）GDF-15与GDM的Meta分析在Meta分析中,发现妊娠晚期GDM患者的GDF-15mRNA的表达显著高于对照组（SMD=0.48,95%CI=0.08-0.87）,GDM患者GDF-15蛋白水平同样高于对照组（SMD=1.04,95%CI=0.50-1.58）。（七）GDF-15和IGFBP-7的相加交互作用本研究发现高水平GDF-15和IGFBP-7对GDM存在相加交互作用。相对超额风险为 9.30（95%CI=-7.47-25.98）;归因比例为 0.75（95%CI=0.32-1.21）;协同指数为 4.49（95%CI=0.60-33.00）。结论:研究结果显示,孕妇血清中GDF-15和IGFBP-7水平的升高均与GDM的发生风险呈正相关,并且它们之间存在相加交互作用。此外,GDF-15对GDM有着较好的鉴别能力。这些结果能加深对GDM发病机制的了解,并为GDM生物标志物的研究提供新思路。