阿片类药物虽然被广泛用于镇痛治疗,但常伴随成瘾、耐受等不可避免的副作用从而限制了其在临床上的应用,因此开发出新型高效、低副作用的阿片类镇痛药具有重要的临床意义。鉴于内吗啡肽2(Endomorphin-2,EM-2)和Biphalin作为高效镇痛且副作用小的阿片肽类激动剂,具有成为新型阿片类镇痛药的潜力,因此,本论文在已有研究的基础上,采用两种不同的树枝化修饰策略对阿片肽进行化学改造:(1)脂化修饰:通过对EM-2和Biphalin进行脂化修饰构建两种全新的树枝肽EKP和BKP。此改造目的是提高阿片肽的酶解稳定性及生物利用度。(2)构建双功能阿片肽:基于共注射NPFF受体拮抗剂RF9与阿片可以避免阿片耐受现象,通过Lys作为支架共价连接EM-2和RF9构建两种全新的树枝肽EKR和RKE,期望其产生镇痛活性的同时降低耐受等副作用。本研究通过多肽固相合成的方法合成这些树枝肽,并研究它们在体内、外的药理学活性。第一种脂化修饰的树枝肽EKP和BKP的体内、外活性研究表明:(1)EKP和BKP在体外c AMP实验中只对κ-阿片受体有部分激动活性,而对μ-/δ-阿片受体没有激动活性;(2)一系列体内的临床前镇痛实验发现侧脑室注射EKP和BKP在光热甩尾、福尔马林痛、角叉菜胶炎症痛及醋酸扭体内脏痛等多种痛模型中具有镇痛效应,且镇痛机制与阿片受体相关。因此,我们所构建的树枝肽EKP和BKP在镇痛治疗中具有潜在的应用价值。第二种双功能的树枝肽EKR和RKE的体内、外活性研究表明:(1)体外c AMP实验中EKR对μ和δ阿片受体有激动活性,RKE对μ受体有激动活性;(2)EKR和RKE经脑室注射均能兴奋μ受体引起中枢镇痛活性;(3)EKR和RKE的中枢副作用低,无便秘现象且对比吗啡,镇痛耐受进程明显缓慢。综上所述,我们所构建的树枝肽EKR和RKE具有发展成为低副作用镇痛药物的潜能。