背景介绍:点状掌跖角皮病(Punctatepalmoplantarkeratodermasis，punctatePPK)是一种少见的常染色体显性遗传性皮肤病，Buschke和Fischer在1910年首先报道该病，1913年被Brauer等人证实，所以该病又称为点状掌跖角皮病Buschke-Fischer-Brauer型。其主要临床表现为双手掌和足跖部位2～10mm直径大小的硬性、圆形或卵圆形的黄色角质丘疹。去除角质丘疹后，局部留有火山口样凹坑。该病一般好发于受压的掌跖部位，以后可满布全掌跖，进而融合成片。本病发病年龄可从十几岁到五十几岁不等，各种族发病无明显差异。该病发病隐匿，大多数诊断较为偶然，患者一般无自觉症状，病情严重者可出现压痛。该病可单发也可伴发其他疾病，如多汗、甲营养不良、甲缺失及恶性肿瘤等。点状掌跖角皮病的分子发病机制目前并不十分清楚。因为多种掌跖角皮病是由角蛋白基因突变引起，而角蛋白基因簇主要位于染色体的两个区域，I型角蛋白基因位于17号染色体(17q12-q21)，II型角蛋白基因位于12号染色体(12q11-q13)，因此1995年，Kelsell等对l例英国点状掌跖角皮病家系进行连锁分析，排除了染色体12q和17q为该病的致病基因所在区域。2004年，本课题组在国际上首次对2个中国汉族点状掌跖角皮病家系进行致病基因．定位研究，定位位点为染色体8q24．13．8q24．2l区域。同年，国外学者也在3个大家系中定位了另外一个新的位点，即15q22．15q24区域。但这两个位点上的致病基因没有被发现和克隆。 目的:(1)定位点状掌跖角皮病致病基因区域，将其进一步缩小在染色体上更窄的范围内。(2)对定位区域内的候选基因进行突变检测，希望发现点状掌跖角皮病的致病基因，为将来的基因诊断和基因治疗奠定基础。(3)总结国内外学者对该病的临床表现和遗传特点，以试图发现本病基因型与表型之间的相关性。 方法:(1)首先用覆盖染色体8q24.13.8q24.21区域的6个加密微卫星多态标记对收集到的一例大的中国汉族人点状掌跖角皮病家系成员进行基因分型，用linkage软件对基因分型结果进行两点参数连锁分析，以判断本家系是否与本课题组以前所定位的该病致病基因区域相连锁。(2)由于另一位点15q22．15q24是在本研究开展之后才发表出来的，因此我们在排除了8q24．13-8q24.2l位点后，选用商业化的LinkageMappingSetVersionII中的荧光标记(AppliedBiosystems，MadeintheUSA)进行本家系致病基因初步定位分析。该套标记有三种荧光标记(FAM代表蓝色；HEX代表绿色；NED代表黄色)。并根据NCBI的Mapview(Http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/)数据库的信息合成了15号染色体上的17对加密微卫星标记引物，采用了全基因组扫描的方法对该家系进行致病基因定位研究，用linkage软件对基因分型结果进行两点参数连锁分析，用Cyrillic软件进行单倍型构建，确定定位区域的上下界。(3)用直接测序的方法对定位区域的6个候选基因的外显子和启动子以及外显子、内含子剪接区域进行突变检测。(4)对国内外报道的点状掌跖角皮病家系等进行临床和遗传特点分析。 结论:(1)在本家系中，我们将点状掌跖角皮病致病基因定位在染色体15q22.2-15q22.3l区域之间遗传距离为5.06cM内。(2)在定位区域的6个候选基因的外显子和启动子以及外显子、内含子剪接区域处没有发现致病突变。(3)点状掌跖角皮病具有遗传异质性，不同的家系致病基因可能不同。(4)基因型与表型的关系可能表现为：单纯性的点状掌跖角皮病致病基因可能存在于染色体8q24.13-8q24.21区域；而伴有恶性肿瘤的点状掌跖角皮病致病基因可能存在于染色体15q22.15q24区域。