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现阶段,细菌耐药性问题日益严峻,而耐药菌近年来在全球范围内迅速而广泛地传播,导致新型抗耐药药物的研发面临着严峻考验。据不完全统计,地球上存在着500多万种真菌,大约300多种会导致人类患病,其中有20-25种真菌会经常导致疾病的发生。真菌感染发生在世界人口的四分之一以上,但真菌感染造成的巨大负担被低估了。大多数真菌感染是浅表的,易于治疗。然而,真菌也会引起与超过50%的死亡率相关的侵袭性疾病,估计每年造成150万人死亡。但目前针对真菌感染的治疗,特别是侵袭性真菌感染的治疗,面临着极大的挑战。真菌感染类型的变化及真菌变异速度的加快,导致耐药菌株的出现增多,而可用于临床的抗真菌药物种类有限,且缺点明显,远不能满足临床上真菌感染的治疗需求。因此,发现结构新颖、高效低毒的抗真菌先导化合物对于研发治疗侵袭性真菌感染药物意义重大。目前,解决这一问题可以从三方面着手:①发现新的抗真菌药物靶点、研究真菌产生耐药的机制与抗真菌药物应用的关系。②在己有的优势靶点中开发新骨架化合物或引入其它抗真菌机制。③对现有药物进行结构改造。显然,后两者为经济实用且研发周期较短的药物研究策略。在课题组前期研究工作中发现,结构中包含咪唑并噻二唑并以咪唑为中心环的一系列化合物,具有良好的抗真菌活性,并在真菌和革兰氏菌中显示出高度的选择性。本文通过新药设计的拼合和电子等排原理,共设计合成了 4个系列共计40个新型含咪唑并噻二唑结构的吡唑类衍生物（29a-m、30a-m、31a-g和32a-g）,针对7种细菌和真菌评估了其抗细菌和抗真菌活性。进而考察这类结构新颖的化合物是否同样具备优秀的抗真菌活性和高度的选择性。大部分所合成的化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌表现出无或较低的抑制作用,而个别化合物 29e（MIC=16 μg/mL）、30b（MIC=16 μg/mL）、30e（MIC=16 μg/mL）、30i（MIC=8 μg/mL）和 32g（MIC=16 μg/mL）对革兰氏阳性菌209显示中等强度的抑制活性。此外,大部分化合物对两种耐药菌显示无或较弱的抑制活性,而少数化合物（30b、30g、31a、31b、31e、32a、32b、32f和32g）只对MRSA 3167显示中等或较强的抑制活性。其中,化合物32a（MIC=2μg/mL）对MRSA 3167显示最强的抑制活性,其活性与阳性对照药加替沙星相等。在抗真菌活性方面,大部分目标化合物（29a-m、30e、30g-m、31b-g和32e-g）对真菌Candida albicans 7535显示中等至较强的抗真菌活性（MIC=0.25-16 μg/mL）。在29系列化合物中,所有化合物显示很强抗真菌活性（MIC=0.25-1 μg/mL）,这些化合物的活性类似或高于阳性对照药加替沙星（MIC=0.5 μg/mL）和氟康唑（MIC=1 μg/mL）。在30系列化合物中,半数以上的化合物（30e和30g-m）显示中等至较强的抗真菌活性（MIC=1-16 μg/mL）。其中,化合物301（MIC=1 μg/mL）和30m（MIC=1 μg/mL）显示最强的抗真菌活性,其活性显示与氟康唑相同。在31系列化合物中,除了无取代的化合物31a（MIC=32 μg/mL）之外,所有化合物（31b-g）显示较强的抗真菌活性（MIC=2-8 μg/mL）。其中,31f（MIC=2 μg/mL）和31g（MIC=2 μg/mL）显示最强的抗真菌活性,其活性显示类似于氟康唑。在32系列化合物中,只有3个化合物（32e-g）显示中等至较强的抗真菌活性（MIC=2-16 μg/mL）。其中,32f（MIC=2 μg/mL）和 32g（MIC=2 μg/mL）显示最强的抗真菌活性,其活性显示类似于氟康唑。在所有化合物中,化合物291（MIC=0.25 μg/mL）和29m（MIC=0.25 μg/mL）显示最强的抗真菌活性,其活性分别是阳性对照药加替沙星和氟康唑的2倍和4倍。值得注意的是,大部分化合物显示很强的抗真菌活性,并且它们相对于革兰氏阳性菌和阴性菌显示高度的选择性,验证了先前的猜想。通过本论文的研究发现了多种抗真菌活性较强的化合物,并阐明了结构与活性关系。本研究为此类含吡唑类抗真菌药物的研发提供实验基础和理论依据。