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目的：据文献报道，DMF的肝脏损伤主要和二甲基甲酰胺(DimethylformamideDMF)的代谢中间产物有关，而DMF的代谢主要是在CYP2E1作用下进行的。二乙基二硫碳酸盐(diethyldithiocarbonateDDC)是细胞色素P4502E1(CYP2E1)的特异性抑制剂。本课题通过研究CYP2E1抑制剂DDC对DMF染毒后大鼠急性肝脏损伤的影响，探讨DMF的急性肝脏损伤机制，为DMF中毒的临床治疗提供新的线索。
方法：选取48只雄性成年SD大鼠，随机分成4组：生理盐水组、DMF组、DDC组和DMF+DDC组。DDC组和DMF+DDC组在染毒前两天经腹腔注射剂量为0.6mmol/kg的DDC，每天一次，抑制其体内的CYP2E1的活性。随后DMF组和DMF+DDC组经腹腔注射剂量为3405mg/kg的DMF进行染毒。DDC组和生理盐水组给予DMF相同体积的生理盐水。在染毒后1、2、3、4和7d分别断尾采血，检测血清中的谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)水平。两周后断头处死大鼠，对肝脏进行称重，计算肝脏体系数。取部分肝组织经10％福尔马林溶液内固定，石蜡包埋，5μm厚度连续切片，HE染色后在显微镜下观察病理改变。另外每只老鼠取1g肝组织提取肝微粒体，以氯唑沙宗(chlozoxazonCZX)为底物，用高效液相色谱检测代谢产物6-羟基氯唑沙宗(6-hydroxychlozoxazonHCZX)的生成量，据此计算肝细胞内的CYP2E1的比活性。
结果：(一)DMF组的AST、ALT和LDH最高水平分别为313.3±85.8、156.6±41.9、745.2±72.4U/L，生理盐水组的AST、ALT和LDH最高水平分别为219.9±28.4、79.8±4.6、526.3±111.7U/L。DMF组AST、ALT和LDH水平与生理盐水组相比明显升高，其差异有显著性。(二)预先用DDC预处理过的DMF+DDC组，AST、ALT和LDH最高水平分别为249.1±48.3、120.4±7.2、561.4±68.5U/L，与DMF组相比明显降低，其差异有显著性。(三)DMF组最高的AST水平出现在第1天为313.3±85.8U/L，ALT出现在第3天，为156.6±41.9U/L，从第4天开始逐渐下降，而LDH水平逐渐升高。(四)大体的脏器检查发现DMF组和DMF+DDC组的肝组织边缘钝厚，颜色呈紫红色，可见大片红白相间的花斑，有明显的肝血窦淤血。DMF组和DMF+DDC组的肝脏体系数也高于正常的生理盐水组和DDC组，但无显著性差异。(五)组织病理学检查发现DMF组和DMF+DDC组出现小叶中央肝细胞肿胀、变性、坏死等，存活的正常肝实质细胞与坏死区分界明显，DMF组的情况比DMF+DDC组严重。(六)DMF组和DMF+DDC组的CYP2E1的比活性分别为22.78±6.48和15.70±4.31μmol/min/g，与生理盐水组相比分别升高了3倍和2倍，有显著性差异。(七)DMF+DDC组的CYP2E1的比活性低于DMF组，但是两者无显著性差异。DDC组与生理盐水组的CYP2E1的比活性分别为5.41±2.49和5.57士1.17μmol/min/g，两者相比无显著性差异。
结论：CYP2E1抑制剂DDC虽然不能彻底解决DMF对肝脏的损伤，但是本研究对DMF肝损伤机制的探索，为DMF中毒的临床治疗提供了新的线索。
1.CYP2E1在DMF的代谢中起着重要作用；
2.CYP2E1抑制剂DDC可以减轻DMF对肝脏的损伤；
3.DMF诱导了CYP2E1的活性增加。