【摘 要】
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从天然膳食产物中发现抗乳腺癌的生物活性成分一直是研究的热点。二吲哚甲烷（DIM）是十字花科蔬菜在体内的代谢产物,显现出优良的抗肿瘤生物活性。其部分衍生物被证实是PPARγ的激动剂,能抑制乳腺癌细胞增殖,促进乳腺癌细胞凋亡同时可以抑制小鼠乳腺癌移植瘤的生长。设计合成并筛选出更高效、安全的DIM衍生物同时阐明其抗肿瘤的具体机制是一项充满意义并且具有挑战性的科学研究。在前期的研究中,我们对一系列DIM衍
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从天然膳食产物中发现抗乳腺癌的生物活性成分一直是研究的热点。二吲哚甲烷（DIM）是十字花科蔬菜在体内的代谢产物,显现出优良的抗肿瘤生物活性。其部分衍生物被证实是PPARγ的激动剂,能抑制乳腺癌细胞增殖,促进乳腺癌细胞凋亡同时可以抑制小鼠乳腺癌移植瘤的生长。设计合成并筛选出更高效、安全的DIM衍生物同时阐明其抗肿瘤的具体机制是一项充满意义并且具有挑战性的科学研究。在前期的研究中,我们对一系列DIM衍生物进行筛选,发现了部分DIM衍生物能够激活PPARγ并且具有很强的癌细胞杀伤作用。为了研究作为PPARy配体的DIM衍生物抗癌的作用机制,我们选择了对PPARy激活作用最好同时抗癌效果也是最好的2个化合物进行了探索,他们分别是XS-367和XS-210。三阴性乳腺癌目前是没有有效治疗药物的恶性疾病,因此在我们的机制探索中将乳腺癌作为疾病模型进行探索。在我们的研究中发现XS-367和XS-210能很强地抑制乳腺癌细胞的增殖与迁移。从流式细胞术和蛋白免疫印迹的结果来看XS-210和XS-367可以诱导细胞周期阻滞在G0/G1期。并且这2个DIM衍生物抑制乳腺癌细胞增殖的作用具有部分PPARγ依赖性。研究发现XS-367和XS-210能抑制Akt/mTOR/p-4EBP-1信号通路。这2个化合物能够影响经典的Wnt信号通路,它们均可以促进GSK3β的去磷酸化,下调β-catenin和Cyclin D1的蛋白和基因表达。通过加入蛋白合成抑制剂CHX,我们发现XS-210和XS-367可以缩短β-catenin降解半衰期。XS-367和XS-210能促进β-catenin泛素化进而诱导其降解。通过免疫共沉淀我们发现PPARγ诱导的β-catenin降解依赖于二者之间的相互作用,而化合物XS-367和XS-210能促进β-catenin和PPARγ的相互作用进而诱导β-catenin的降解。另外,XS-210和XS-367能激活Erk,上调LC3B-Ⅱ,诱导PARP切割,并且上调p-Erk部分依赖PPARy。综上所述,本课题揭示了 DIM衍生物XS-367和XS-210具有显著的抗三阴性乳腺癌的作用,并且揭示了其中的PPARy依赖的作用机制。因此,本课题的探索有助于对DIM衍生物抗三阴性乳腺癌作用机制的探讨提供新的参考,并希望能为促进DIM类新药的开发以及对现有化合物的优化提供一定的理论依据。
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