【摘 要】
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背景:偏头痛是一种慢性发作性神经系统疾病,极大影响患者的生活和工作,目前仍缺少有效的治疗药物和方法,其发病机制迄今尚存在争议,潜在的遗传和生物学基础及相关的神经网络成为人们关注的焦点。谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质,通过与不同的谷氨酸受体结合参与伤害性信息的传递和痛觉敏化的形成。有大量证据表明谷氨酸在偏头痛患者的脑内及外周循环中存在较高水平。兴奋性氨基酸转运体2（excitatory
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背景:偏头痛是一种慢性发作性神经系统疾病,极大影响患者的生活和工作,目前仍缺少有效的治疗药物和方法,其发病机制迄今尚存在争议,潜在的遗传和生物学基础及相关的神经网络成为人们关注的焦点。谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质,通过与不同的谷氨酸受体结合参与伤害性信息的传递和痛觉敏化的形成。有大量证据表明谷氨酸在偏头痛患者的脑内及外周循环中存在较高水平。兴奋性氨基酸转运体2（excitatory amino acid transporter2,EAAT2）是调节谷氨酸的主要转运体,EAAT2功能障碍时,细胞外液谷氨酸的浓度会升高。已经有研究表明EAAT2在偏头痛先兆产生及疼痛维持中起作用。因此,通过改变EAAT2的功能,增强对细胞外液谷氨酸的摄取能力,可能成为偏头痛治疗研究的新靶点。Rothstein等研究发现β-内酰胺类抗生素可以特异性地上调星形胶质细胞EAAT2的表达,正向调节摄取谷氨酸的能力。因此,本研究旨在探讨慢性偏头痛（chronic migraine,CM）形成过程中痛行为（包括机械痛和热痛）的变化及GFAP、EAAT2的表达情况,并观察头孢曲松（Ceftriaxone,Cef）对CM鼠痛行为、GFAP及EAAT2的变化,评估可能的治疗潜能。方法:1.实验分组1.1雄性SD大鼠18只随机分为正常组（3只）、CM组（15只）。CM组大鼠分别于第1、3、5、7、9天颈背部皮下注射硝酸甘油,进行造模。正常组大鼠不做任何处理。1.2雄性SD大鼠21只造模成功后随机分为CM组（3只）、CM NS组（9只）、CM Cef处理组（9只）。CM Cef处理组每只每天腹腔内注射Cef（200mg/kg）,CM NS组给予注射等量的生理盐水,分别于第1、4、7天观察测定这两组大鼠PWL、PWT,并进行免疫组化半定量测定脑内GFAP及EAAT2的表达。2.实验方法2.1 Von Frey机械缩足反应阈值（paw withdrawal mechanical threshold,PWT）应用不同强度的Von Frey纤维刺激大鼠足底,记录PWT,了解正常组、CM组、CM NS组、CM Cef组大鼠PWT的变化特征。2.2热痛缩足反射潜伏期（paw withdrawal latency,PWL）将热痛刺激仪光源对准大鼠脚掌正中区域,记录从开始照射到大鼠缩起脚掌的时间,即为大鼠PWL的测量值,测量三次取平均值,了解正常组、CM组、CM NS组、CM Cef组大鼠PWL的变化特征。2.3免疫组化GFAP是星形胶质细胞的特异性蛋白,可以通过标记GFAP来评估星形胶质细胞的功能。通过免疫组化标记GFAP及EAAT2的变化并进行半定量测定,观察正常组、CM组、CM NS组、CM Cef组大鼠脑内GFAP及EAAT2的变化特征。结果:1.CM模型构建过程中大鼠的痛行为特征、EAAT2表达及星形胶质细胞变化在CM模型构建过程中,大鼠的PWT及PWL降低,免疫组化结果显示GFAP及EAAT2表达均减少。2.Cef对CM大鼠的痛行为、EAAT2及GFAP表达的作用CM大鼠腹腔内注射Cef后,PWT及GFAP的表达在Cef4天、Cef7天组增加,PWL及EAAT2的表达在Cef7天组增加,其增加迟于PWT及GFAP的表达。3.CM NS组随时间变化大鼠的痛行为、EAAT2表达及星形胶质细胞的变化在CM NS组的大鼠中,其PWT在CM NS 4天组、CM NS 7天组增加,PWL及GFAP的表达在第7天组呈现增加趋势,EAAT2的表达则无差异。结论:在CM形成过程中,大鼠的PWT及PWL降低,EAAT2及GFAP的表达减少,星形胶质细胞功能减低;EAAT2可能具有抗伤害性感受作用;Cef可能通过上调EAAT2的表达发挥其抗伤害性感受作用并参与抗CM的作用。
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