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脑胶质瘤源自脑内神经胶质细胞,是最常见的脑部恶性肿瘤,约占颅内肿瘤的50%,其恶性表型以迅速增殖、局部侵袭和血管生成为主要特征。虽然对胶质瘤治疗的许多研究工作在进行,但其发生、发展和恶化的机理以及相关治疗方法却一直未见明显的突破,即使经历了手术、术后放射治疗以及化学治疗,甚至应用还不成熟的生物治疗等方法,大多数患者复发和进展仍不可避免,所以发现和开辟新的治疗方法己成为研究者们关注的热点。 色素上皮细胞衍生因子(Pigment epithelial-derived factor,PEDF)是1989年Tombran-Tink等在胎儿视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelial,RPE)条件培养基诱导视网膜母细胞瘤细胞神经元分化的实验中,发现的一种新的神经活性因子。PEDF是一种可溶性糖蛋白,相对分子量约50KD,属于丝氨酸蛋白酶抑制剂基因家族。人们陆续发现它并不仅由胎儿RPE细胞合成,NorthernBlot分析表明PEDF的mRNA在多数组织正常细胞(神经元和非神经元),特别是脑组织中广泛存在。 作为一种神经营养因子,PEDF最初被认为是影响早期神经元发育的一个重要因子。PEDF除了对培养的视网膜母细胞瘤细胞有神经营养作用,对正常神经细胞也有这一作用。Taniwaki等研究发现,PEDF对正常小脑颗粒细胞有营养作用,同样地,Bilek等发现PEDF还能维持脊索的大体形态和神经元总数。PEDF不仅有长期缓慢的营养神经效果,还能有效保护神经元免受快速神经毒性侵害(如谷氨酸毒性)。近年来研究者发现:PEDF能有效的抑制新生血管形成,同时不会对已构建的血管产生损害作用。因此即使给予高剂量的PEDF,血管内皮细胞正常的生长、发育也不受影响。体外的PEDF抑制血管内皮细胞移行所需有效剂量为0.4nm,比血管生成抑素(angiostatin)、血小板反应素-1(thrombospondi-1,TSP-1)、内皮细胞抑制素(endostatin)的抑制活性都要高,故PEDF被认为是最有效的内源性新生血管抑制因子之一。 更令人感兴趣的是,Sugita和同事还观察到PEDF另一个惊人的特性。PEDF完全阻止集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulation factor,GMCSF)对胶质细胞分裂的刺激作用,被称之为“胶质细胞静息”效应。PEDF“胶质细胞静息”效应和神经元存活特性会对许多中枢神经疾病的治疗思路的拓宽相当有益。 2003年,研究者陆续发现:肺癌、口腔鳞状细胞癌中PEDF表达减少;Abramson等发现:正常小鼠肾脏中PEDF高表达,而Wilms瘤中其抗血管生成活性明显减低,给予重组的PEDF二周后,瘤体减小60%(与对照组相比)。