【摘 要】
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目的:探究紫杉醇诱发神经病理性痛伴焦虑小鼠前扣带回皮层和内侧前额叶皮层的基因表达差异及其功能改变方法:我们选用C57BL/6雄性小鼠,采用腹腔注射紫衫醇建立神经病理性痛模型,采用腹腔注射载体溶液小鼠作为对照组。我们使用von Frey测试和Hargreaves测试检测小鼠在不同时间点机械刺激缩足反射阈值（Paw withdrawal mechanical threshold,PWMT）和热刺激缩足
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目的:探究紫杉醇诱发神经病理性痛伴焦虑小鼠前扣带回皮层和内侧前额叶皮层的基因表达差异及其功能改变方法:我们选用C57BL/6雄性小鼠,采用腹腔注射紫衫醇建立神经病理性痛模型,采用腹腔注射载体溶液小鼠作为对照组。我们使用von Frey测试和Hargreaves测试检测小鼠在不同时间点机械刺激缩足反射阈值（Paw withdrawal mechanical threshold,PWMT）和热刺激缩足反射潜伏期（Paw withdrawal thermal latency,PWTL）的变化（0d、3d、7d、9d、14d、21d）;同时用旷场实验和高架十字迷宫实验检测小鼠在紫杉醇建立模型第9天伴发的焦虑行为。在建模第9天,行为学测试完成后取两组小鼠前扣带回皮层（Anterior cingulate cortex,ACC）和内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex,m PFC）进行转录组测序获取差异表达基因（Differentially expressed genes,DEGs）。我们对DEGs进行基因本体（Gene Ontology,GO）分析、主成分分析和蛋白相互作用网络分析分析探究其功能。实时荧光定量PCR（Quantitative real-time PCR,q PCR）和蛋白印迹技术用于验证筛选出的DEGs的变化。我们进一步用腺相关病毒包装技术构建干扰整合素亚基αD（Integrin Subunit Alpha D,Itgad）表达的病毒,干扰病毒为r AAV-U6-sh RNA（Itgad）-CMV-EGFP-SV40 Poly A（sh Itgad）,对照病毒为r AAV-U6-sh RNA（Scramble）-CMV-EGFP-SV40 Poly A（scramble）。在小鼠ACC中注射病毒以干扰Itgad表达,观察干扰后紫杉醇小鼠疼痛和焦虑行为的变化。结果:紫杉醇组与对照组比较,在7d、9d、14d和21d的PWMT和PWTL显著下降（P＜0.05）。在第9天,紫杉醇组与对照组相比,旷场实验中总距离无差异,中心区域活动时间占总时间百分比显著降低（P＜0.05）;高架十字迷宫实验中,紫杉醇组小鼠开臂穿越次数和开臂活动时间占总时间百分比显著低于对照组（P＜0.05）。转录组测序结果表明m PFC和ACC分别有175和75个DEGs,其中两个脑区共同DEGs有25个,这25个DEGs在GO分析中功能富集于硫化合物的代谢过程、核斑点、有机羟基化合物的代谢、细胞周期G1/S相变、对寒冷的反应、对糖皮质激素的反应和脂质代谢。q PCR结果显示:在ACC中,Itgad、Plin4和Hif-3a表达上调,Nptx2表达下调;在m PFC中,Plin4、Hif-3a和Fam107a表达上调（P＜0.05）。蛋白印迹技术结果显示Itgad在ACC中的表达上调（P＜0.05）。紫杉醇组小鼠中,注射sh Itgad病毒组与注射scramble组相比PWMT升高,PWTL无差异,旷场行为中中央区域活动时间占总时间百分比无差异（P＞0.05）,高架十字迷宫中开臂活动时间占总时间百分比增加（P＜0.05）。结论:1.紫杉醇诱发神经病理性痛伴发焦虑行为,并且影响ACC和m PFC中涉及物质代谢、细胞增殖、转录调节等许多功能的基因差异表达。2.Itgad是ACC调控紫杉醇诱发神经病理性痛伴焦虑的关键靶点基因,干扰其表达可以有限缓解紫杉醇小鼠神经病理性痛及伴发的焦虑行为。
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