目的:甲状腺功能减退症是以血清甲状腺激素水平降低、促甲状腺激素水平升高为特征的代谢性疾病。甲状腺激素在调节脂质和葡萄糖代谢以及胰岛素信号转导方面起着关键的作用,对维持孕妇及其后代的健康至关重要。然而,目前的研究多数集中在未经治疗的甲状腺功能减退症的母亲所生后代的发育健康,而不是母亲本身。此外,甲状腺功能减退症与妊娠的相互作用及其对妇女健康的影响尚不明确。因此,本研究旨在比较甲状腺功能减退合并妊娠和妊娠期甲状腺功能减退影响小鼠糖脂代谢的差异。方法:将5周龄的雌性小鼠(16.8±0.8g)随机分为甲状腺功能减退合并妊娠组(PH)、妊娠期甲状腺功能减退组(GH)和正常对照组(NC)。PH组给予含0.15%丙基硫氧嘧啶(PTU)的缺碘饮食和正常饮水干预28天,同时,GH组和NC组给予正常饮食和饮水。其间每周测一次小鼠体重、空腹血糖和饮食量。28天后,取血(n=6/组)测血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)和促甲状腺激素(TSH)含量,以确定PH组造模成功。此后,将10周龄的雌鼠按照2:1与雄鼠合笼,次日清晨检查到白色阴栓视为交配成功。从确认交配开始到分娩结束期间,GH组给予含0.15%丙基硫氧嘧啶的缺碘饮食和正常饮水,PH组和NC组保持妊娠前的饮食饮水不变,其间每三天测一次小鼠体重、空腹血糖和饮食量。分娩后,进行葡萄糖耐量实验。禁食8h后剖杀(n=10/组),取血测FT3、FT4、TSH、胰岛素水平及血脂四项(TC、TG、HDL-C、LDL-C),取肝脏、甲状腺、胰腺进行组织病理学分析,利用Western Blotting技术检测糖脂代谢等相关蛋白表达。结果:与正常对照组相比,GH组比PH组的母鼠在妊娠结束时更能够引起血清TC、LDL-C和肝脏TG含量的异常升高。相应的,与脂肪合成有关的关键蛋白SREBP1c、ACL的表达水平的升高程度也在GH组更加明显,而GH组更有效降低了CPT1A、LDL-R的表达水平。同时,苏木精-伊红染色(HE)结果显示,GH组小鼠肝小叶周围可见大量脂肪滴的球形空泡。与GH组相比,PH组脂肪滴的大小和数量均有所下降。此外,与NC组相比,两个甲状腺功能减退组小鼠肝脏TC、胆固醇合成关键酶HMGCS1以及糖异生限速酶(PEPCK、G6Pase)水平均显著升高,且两组血清中的TG、APOC3蛋白以及胰岛素信号转导通路相关蛋白(p-AKT、p-Fox O1、p-GSK3β)的表达显著降低,但GH组和PH组之间无统计学差异。结论:轻度的甲状腺功能减退症可能会引起小鼠胰岛素抵抗并导致葡萄糖和脂质代谢功能障碍。更重要的是,目前的研究结果表明,妊娠期甲状腺功能减退可能比甲状腺功能减退合并妊娠更能引起机体脂质代谢异常。这些发现可能为今后的临床实践提供新的思路。