【摘 要】
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核受体Nur77是立早基因NR4A1编码的转录因子蛋白,调控了细胞增殖、凋亡、自噬和免疫等生理活动,尤其在炎症中扮演了重要角色,是一个具有潜力的调节炎症的药物开发靶点。Nur77属于孤儿核受体,尚未发现其内源性配体,发现其外源性配体并通过Nur77介导生物活性是一个研究热点。雷公藤红素提取自传统中药雷公藤,具有优秀的抗炎活性,在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等炎症性疾病中具有治疗效果,被认为是同青
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核受体Nur77是立早基因NR4A1编码的转录因子蛋白,调控了细胞增殖、凋亡、自噬和免疫等生理活动,尤其在炎症中扮演了重要角色,是一个具有潜力的调节炎症的药物开发靶点。Nur77属于孤儿核受体,尚未发现其内源性配体,发现其外源性配体并通过Nur77介导生物活性是一个研究热点。雷公藤红素提取自传统中药雷公藤,具有优秀的抗炎活性,在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等炎症性疾病中具有治疗效果,被认为是同青蒿素齐名的具有开发价值的传统中药化合物。但是雷公藤红素的毒副作用十分明显。雷公藤红素及其类似物的抗癌潜力已被广泛研究,但对开发其抗炎应用的研究较少。我们实验室首次报道了雷公藤红素依赖Nur77的抗炎机制,且靶向Nur77亲和力超过已有报道的其它外源性配体,以及与Nur77-LBD的结合位点和模式,这给开展雷公藤红素的抗炎活性构效分析和发现低毒、高效抗炎的雷公藤红素衍生物提供了机会。我们选取了在雷公藤红素结构上改造羧基的衍生物A1-A7、改造羟基衍生物B1-B3,改造碳6位衍生物C1-C8,D1-D6,四个系列共计24个衍生物。我们检测了它们与Nur77-LBD之间的亲和力以及抗炎活性,发现改造羧基对亲和力和抗炎活性的影响较小,改造碳6位和A环羟基的影响较大。同时我们筛选出了A5和C1具有高效的抗炎活性和较强的结合Nur77亲和力,通过多种实验发现C1的毒性小于雷公藤红素且具有类似于雷公藤红素的抗炎机制。该研究结果已经发表在 European Journal of Medicinal Chemistry。上述工作中SAR分析对以后雷公藤红素结构优化具有一定的指导作用,对发现高效抗炎、低毒、有自知识产权的靶向Nur77雷公藤红素衍生物提供了基础。同时我们筛选出的C1有可能成为后续进一步结构优化的分子基础,也有希望成为一种活性更佳、毒性更低、更易成药的新型化合物,同时对于炎症治疗意义重大。
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