基于天然多酚的可注射水凝胶用于癌症化疗-光热治疗的研究

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癌症是目前严重威胁人类生命健康的恶性疾病之一。由于肿瘤具有易转移和易复发的特点导致传统的癌症治疗方式(手术治疗、放射治疗、化学治疗)不仅肿瘤治疗效果效率低,还会对人体造成较大的毒副作用。光热治疗因其创伤小、具有时空可控和较小的毒副作用而在癌症治疗方面展现出潜在的应用价值。然而,对于一些深层部位的肿瘤组织,单一的光热治疗很难实现肿瘤完全热消融。因此,为了提高癌症的治疗效果,将化疗与光热治疗联合使用引起众多研究者的广泛关注。可注射水凝胶具有微创、良好的生物相容性和无缝填充缺损组织等特点,可作为局部药物递送载体直接注射到肿瘤部位实现药物可控持续释放,同时避免了化疗药物的全身体循环,最大限度减少药物的不良影响。天然产物制备的水凝胶具有良好的生物相容性和优异的生物功能性等特点,因而在生物医学领域得到广泛应用。因此,本论文结合可注射水凝胶在药物递送方面的优势,针对单一化疗和光热治疗存在的问题,构建了基于天然多酚的单宁酸水凝胶药物递送系统并探究其在肿瘤化疗联合光热治疗方面的应用。首先,我们利用天然分子单宁酸(TA)与四臂巯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH)作为水凝胶的分子骨架,通过TA上的酚羟基与4-arm-PEG-SH的巯基在酪氨酸酶催化氧化下发生化学交联制备了 TA-PEG水凝胶。该水凝胶的凝胶化时间和力学性能可通过改变TA和4-arm-PEG-SH浓度来进行调控。流变学测试表明该水凝胶具有良好的剪切变稀和自愈合能力。此外,我们在TA与4-arm-PEG-SH的水凝胶骨架基础上,通过Fe3+与TA的酚羟基螯合制备了具有自愈合能力的可注射TA-PEG/Fe水凝胶。随着TA-Fe3+复合物浓度的增加,TA-PEG/Fe水凝胶的凝胶化时间相比于TA-PEG水凝胶明显缩短,力学性能增强。其次,Fe3+与TA螯合赋予了 TA-PEG/Fe水凝胶光热转换的能力。研究表明TA-PEG/Fe水凝胶的光热性能与TA-Fe3+复合物浓度和光照强度呈正相关且具有良好的光热稳定性和可重复性。DOX·HCl与水凝胶骨架的非共价相互作用使得化疗药物可包封在TA-PEG/Fe水凝胶中。体外药物释放行为表明在模拟肿瘤微酸性环境下,DOX@TA-PEG/Fe水凝胶在72 h的药物累积释放量可达38.4%,实现了药物的缓控释放。最后,体外细胞毒性实验结果进一步验证了 DOX@TA-PEG/Fe水凝胶在近红外光照下具有更加优异的光热联合化疗药物治疗的效果,可显著抑制A549肿瘤细胞生长。流式细胞实验结果显示,在近红外光照下DOX@TA-PEG/Fe水凝胶可明显诱导A549细胞凋亡。A549小鼠肿瘤模型抑瘤实验表明注射了DOX@TA-PEG/Fe水凝胶的荷瘤小鼠在近红外光照射下肿瘤被明显抑制。组织切片染色结果表明DOX@TA-PEG/Fe水凝胶对主要脏器无毒性,具有良好的生物相容性。这些结果表明TA-PEG/Fe水凝胶在局部药物递送和热疗-化疗联合治疗方面具有潜在的应用价值。
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