【摘 要】
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口腔癌作为一种人类普遍的恶性肿瘤,占人体全身恶性肿瘤的5%左右。目前口腔癌的治疗方法大多是常规治疗方法,如手术切除、放疗和化疗等治疗策略。但是这些治疗方法对于口腔癌的治疗都具有一定的局限性,这些都会成为口腔癌治疗失败的重要原因。因此,寻求新颖高效低毒的治疗药物对于口腔癌的防治是迫切需要的。扁蒴藤素是从卫矛科和希藤科植物中分离的一种天然醌甲基三萜类化合物,三萜类的提取物是一类具有广泛应用的中成药。多
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口腔癌作为一种人类普遍的恶性肿瘤,占人体全身恶性肿瘤的5%左右。目前口腔癌的治疗方法大多是常规治疗方法,如手术切除、放疗和化疗等治疗策略。但是这些治疗方法对于口腔癌的治疗都具有一定的局限性,这些都会成为口腔癌治疗失败的重要原因。因此,寻求新颖高效低毒的治疗药物对于口腔癌的防治是迫切需要的。扁蒴藤素是从卫矛科和希藤科植物中分离的一种天然醌甲基三萜类化合物,三萜类的提取物是一类具有广泛应用的中成药。多项课题研究表明:扁蒴藤素具有诱导人类一些肿瘤细胞凋亡的作用,如:人类肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌和宫颈癌等。通过检索大量文献发现扁蒴藤素对口腔癌细胞的影响及潜在的机制未曾报道。本课题首次对扁蒴藤素诱导口腔癌细胞凋亡以及机制进行探究,为扁蒴藤素应用于口腔癌的临床治疗提供理论依据。本课题主要包括以下内容:(1)通过MTS法检测扁蒴藤素对口腔癌cal-27和scc-25细胞增殖的影响。结果表明:扁蒴藤素具有抑制口腔癌cal-27和scc-25细胞生长增殖的作用,呈时间和剂量依赖性。扁蒴藤素作用口腔癌cal-27和scc-25细胞的半数有效抑制浓度IC50值分别约为0.701μM和0.729μM,与顺铂、5-氟尿嘧啶相比,扁蒴藤素的半数有效抑制浓度最小,扁蒴藤素对口腔癌细胞的增殖抑制作用远远好于临床中使用的顺铂和5-氟尿嘧啶;(2)通过克隆形成实验长期地观察扁蒴藤素对口腔癌cal-27和scc-25细胞增殖的影响。结果表明:扁蒴藤素具有抑制口腔癌cal-27和scc-25细胞的长期增殖作用并呈现显著的时间和剂量依赖性变化;(3)通过流式细胞术检测扁蒴藤素对口腔癌cal-27和scc-25细胞凋亡及周期分布的影响。结果表明:扁蒴藤素具有诱导口腔癌cal-27和scc-25细胞凋亡的作用,并呈现显著的时间和剂量依赖性变化;同时扁蒴藤素具有诱导口腔癌cal-27和scc-25细胞周期阻滞在G1期的作用;(4)扁蒴藤素处理口腔癌cal-27和scc-25细胞后,利用Q-PCR检测基因p21、Cyclin D1、Cyclin E的转录水平。结果表明:相比于未加药的处理组,加扁蒴藤素药物作用口腔癌cal-27和scc-25细胞后,基因Cyclin D1、Cyclin E的转录下调,基因p21转录上调。表明扁蒴藤素通过下调Cyclin D1和Cyclin E表达及上调p21的表达,从而导致细胞周期抑制在G1期;(5)扁蒴藤素处理口腔癌cal-27和scc-25细胞后,利用Western Blot电泳技术检测PARP、Pro-Caspase-3、p21、p-AKT、p-ERK等蛋白的表达水平。结果表明:扁蒴藤素诱导Cleaved-PARP分子的表达上调,Pro-Casepase-3分子的表达下调,并且呈时间和剂量依赖性变化,这两个分子的水平变化直接导致了细胞发生凋亡,这与前述流式细胞术检测cal-27和scc-25细胞凋亡变化相一致;p21蛋白分子的表达上调,这与在mRNA水平上检测的结果相一致,表明了细胞周期阻滞在G1期与p21蛋白水平上调相关;p-AKT和p-ERK1/2蛋白水平下调,表明扁蒴藤素抑制口腔癌cal-27和scc-25细胞内的PI3K/AKT和MAPK(ERK1/2)信号通路,进而抑制细胞增殖和导致cal-27和scc-25细胞凋亡。结论:本课题发现:扁蒴藤素通过抑制与增殖相关的MAPK(ERK1/2)和PI3K/AKT通路,同时下调Cyclin D1和Cyclin E的转录以及上调p21的表达,最终导致细胞周期阻滞在G1期,最终抑制细胞增殖并诱导细胞发生凋亡。
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