【摘 要】
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[研究背景及目的]一磷酸鞘氨醇（Sphingosine-1-phosphate,S1P）是一种具有生物学活性的磷脂分子,可结合细胞表面的一磷酸鞘氨醇受体（Sphingosine-1-phosphate,receptors,S1PRs）调节细胞生长、分化及凋亡等。大量证据表明,S1P信号通路的改变与多种疾病发病相关,其中也包括多种癌症。近年来,研究发现S1PR2可抑制肿瘤的生长及转移。尽管如此,S1
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[研究背景及目的]一磷酸鞘氨醇（Sphingosine-1-phosphate,S1P）是一种具有生物学活性的磷脂分子,可结合细胞表面的一磷酸鞘氨醇受体（Sphingosine-1-phosphate,receptors,S1PRs）调节细胞生长、分化及凋亡等。大量证据表明,S1P信号通路的改变与多种疾病发病相关,其中也包括多种癌症。近年来,研究发现S1PR2可抑制肿瘤的生长及转移。尽管如此,S1PRs在结直肠肿瘤中的分布及其对结直肠癌转移的影响究竟如何知之甚少。本课题旨在:探讨S1PR2在结直肠癌转移中的作用,探究S1P信号通路在肠癌细胞转移中的作用及结直肠癌患者体内S1PRs的表达。[方法]1.运用酶联免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测 55例结直肠癌患者及体检健康人血清中S1P表达水平。2.运用实时荧光定量聚合酶链式反应技术检测55例结直肠癌患者肿瘤组织及切缘正常组织中S1PRs及鞘氨醇激酶（Sphingosinekinase,Sphks）mRNA表达水平。3.运用免疫印迹法（Western Blot,WB）和免疫组织化学染色法（Immunohistochemistry,IHC）检测55例结直肠癌患者肿瘤组织及切缘正常组织中S1PR2蛋白表达水平及分布情况。4.运用实时荧光定量聚合酶链式反应技术检测两株结直肠癌细胞表面S1PRs mRNA表达水平。5.外源性给予S1PR2受体激动剂S1P及S1PR2拮抗剂JTE013剂,运用四甲基偶氮唑盐法（3-（4,5-Dimethylthylthiazol-2-y1）-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT）观察S1PR2对肠癌细胞增殖的影响;运用划痕试验检测S1PR2对肿瘤细胞迁移的影响。5.S1PR2小干扰RNA用于验证S1PR2对肿瘤细胞迁移的影响;[结果]1.结直肠癌患者血清中S1P水平相对于健康人群显著升高（P＜0.01）;2.肿瘤组织与正常组织中S1P信号通路相关受体及关键酶信使RNA水平存在差异,其中S1PR1、4及SphK1 mRNA水平显著上调;在结直肠癌患者中,肿瘤组织S1PR2mRNA水平明显低于正常切缘组织;3.免疫印迹试验显示58%（32/55）的结直肠癌患者肿瘤组织中S1PR2蛋白表达水平相对于切缘正常组织显著降低;免疫组化染色显示:65.5%（36/55）的结直肠癌患者肿瘤组织中S1PR2表达水平相对于切缘正常组织降低;4.恶性程度较低的SW480细胞株表面S1PR2表达较其他受体高;而恶性程度较高的LOVO细胞株表面S1PR2表达较其他受体显著较低;5.外源性给予S1PR2受体激动剂S1P后,SW480细胞增殖及迁移减弱;给予S1PR2拮抗剂JTE013后其增殖及迁移能力显著提高;6.构建小干扰RNA抑制S1PR2受体表达后,SW480的迁移能力显著提高。[结论]本研究发现结直肠癌患者中S1PRs亚型和关键酶的表达存在差异,肿瘤组织中S1P水平、S1PR1、4及SphK1表达上调,S1PR2表达显著下调。S1P与S1PR2结合后可抑制结直肠癌细胞增殖与迁移。
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