【摘 要】
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2021国际糖尿病联盟IDF最新数据显示,中国糖尿病患者人数高达1.4亿,其中约90%为2型糖尿病,而中国2型糖尿病患者平均抑郁发生率约为28.9%。共病抑郁导致患者临床结局变差,慢性肾病、心血管疾病风险及死亡率都显著增加。因此,2型糖尿病抑郁的有效防治是亟待解决的社会性公众健康问题。临床研究揭示,2型糖尿病合并抑郁症患者血清维生素D（VD）水平显著降低。而VD不足将影响其受体VDR的正常功能。我
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2021国际糖尿病联盟IDF最新数据显示,中国糖尿病患者人数高达1.4亿,其中约90%为2型糖尿病,而中国2型糖尿病患者平均抑郁发生率约为28.9%。共病抑郁导致患者临床结局变差,慢性肾病、心血管疾病风险及死亡率都显著增加。因此,2型糖尿病抑郁的有效防治是亟待解决的社会性公众健康问题。临床研究揭示,2型糖尿病合并抑郁症患者血清维生素D（VD）水平显著降低。而VD不足将影响其受体VDR的正常功能。我们前期研究证实VDR基因敲除导致小鼠出现糖代谢异常与抑郁症状,且GLP-1R（GLP-1 receptor）的表达显著降低,提示VD/VDR与GLP-1R通路的潜在关联性。VD/VDR是否通过调控GLP-1R表达,与GLP-1R激动剂类降糖药物发挥增效作用,从而改善糖尿病小鼠抑郁表型及海马神经可塑性,是本研究拟探讨的科学问题。本课题以高脂饲料喂养建立的2型糖尿病HFD小鼠为研究对象,通过行为学分析、分子生物学、细胞实验等方法,系统性评价活性VD骨化三醇,GLP-1R激动剂类降糖药exendin-4（Ex4）,及两种药物联用对糖尿病小鼠血糖控制、继发抑郁表型及海马神经可塑性的改善作用,论证两者是否具有增效作用,并对作用机制开展初步探讨,以期为糖尿病抑郁的防治提供新的思路。主要的实验结论如下:（1）在调节HFD糖尿病小鼠糖代谢方面,Ex4与骨化三醇均能够有效改善HFD小鼠空腹血糖及口服葡萄糖耐量OGTT,且两者联合对OGTT的效果更为显著,但对空腹血糖的调节未见明显差异。同时,Ex4与骨化三醇能有效上调血清胰岛素水平,下调胰高血糖素水平,且两者联合给药效果优于单独给药。进一步对小鼠肝脏及骨骼肌中胰岛素信号通路调控分子进行了 WB检测。Ex4与骨化三醇联用显著促进小鼠肝脏中AMPK、AKT与骨骼肌中AKT的激活,且效应明显强于单独给药。实验结果表明Ex4与骨化三醇联用能够更好地增强HFD小鼠胰岛素敏感性与药物的降糖疗效。（2）通过悬尾实验与糖水偏好实验开展小鼠行为学测试,采用ELISA、WB实验及小鼠脑组织切片Nissl染色、凋亡TUNEL染色,对小鼠抑郁各项指标及海马神经可塑性相关调控蛋白进行检测分析。结果证实HFD糖尿病小鼠出现典型的抑郁样表型,海马区VDR及GLP-1R的表达降低,海马CA3区神经元数量减少,凋亡增加,神经可塑性调控通路被抑制。Ex4与骨化三醇均能有效改善HFD小鼠的抑郁行为学表现,上调血清中5-羟色胺含量,降低皮质酮水平,增加小鼠海马CA3区神经元数量,抑制海马区神经元的凋亡,同时显著上调小鼠海马中 GLP-1R 与 VDR 的水平,促进 AMPK、AKT、β-catenin、ERK、CREB、BDNF 等多种调控海马神经可塑性相关信号分子的激活与表达。并且,两者联合给药的效应显著优于单独给药,提示在改善小鼠抑郁表型及海马神经可塑性方面,两者具有一定的增效作用。（3）采用小鼠海马神经元细胞株HT22细胞,以皮质酮联合高糖模拟糖尿病合并抑郁环境,考察药物对HT22细胞形态、生存与凋亡的直接影响。CCK8检测结果显示,Ex4与骨化三醇有效保护皮质酮联合高糖环境下HT22细胞的生存,且联合给药效果更为显著。同时,Ex4与骨化三醇改善皮质酮联合高糖环境下HT22细胞形态,降低HT22细胞凋亡比例。实验结果证实Ex4与骨化三醇具有保护糖尿病抑郁环境下海马神经元细胞生存的作用,且两者联合效应有所增强。总结:临床研究表明低水平VD与2型糖尿病抑郁密切相关。我们前期研究发现VDR敲除小鼠GLP-1R表达显著降低,提示VD/VDR与GLP-1R通路的潜在关联性。本研究综合考察了活性VD骨化三醇与GLP-1R激动剂exendin-4对2型糖尿病HFD小鼠抑郁的改善作用。结果证实骨化三醇与Ex4能够改善HFD小鼠抑郁各项指标及保护海马神经元生存,促进AMPK、AKT、ERK、CREB、BDNF等海马神经可塑性相关信号分子的激活与表达。且骨化三醇显著上调小鼠海马中GLP-1R与VDR表达,两者联合疗效优于单独给药,表明其可通过GLP-1R通路与Ex4发挥增效作用。本研究初步阐明VD防治糖尿病抑郁的疗效及作用机制,为其潜在的临床应用提供实验证据支撑。
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