【摘 要】
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目的:通过给予二甲双胍研究二甲双胍对小鼠单侧输尿管梗阻诱导的肾脏纤维化的影响,明确Hippo/YAP通路肾脏纤维化的作用及其机制。方法:C57BL/6小鼠30只（体重20～25 g）,随机分成3组（每组10只）:假手术组（仅分离左侧输尿管但不结扎）、模型组（分离并结扎左侧输尿管7天）、治疗组（游离并结扎左侧输尿管7天,造模前一天开始Metformin灌胃200 mg/kg/d）。采用反射排尿法留取
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目的:通过给予二甲双胍研究二甲双胍对小鼠单侧输尿管梗阻诱导的肾脏纤维化的影响,明确Hippo/YAP通路肾脏纤维化的作用及其机制。方法:C57BL/6小鼠30只（体重20～25 g）,随机分成3组（每组10只）:假手术组（仅分离左侧输尿管但不结扎）、模型组（分离并结扎左侧输尿管7天）、治疗组（游离并结扎左侧输尿管7天,造模前一天开始Metformin灌胃200 mg/kg/d）。采用反射排尿法留取尿液标本,用心脏采血法留取血液标本。肾间质的纤维化测定应用Masson染色;肾脏组织形态检测应用HE染色;应用免疫组化检测肾组织中TGF-β1、CD68和YAP的表达;免疫荧光测定F4/80和YAP1的表达;Western blot测定肾脏组织中YAP、p-YAP、LATs、TEAD的蛋白水平表达。结果:与假手术组相比,UUO模型组小鼠尿NAG显著增加,同时肾间质纤维化程度显著增加,而经Metformin治疗后肾组织结构损伤程度减轻且尿NAG下降。另外,与假手术组相比,模型组小鼠的肾间质YAP免疫组化强度及肾组织YAP蛋白的表达水平显著增加,YAP的上游信号分子LATs的蛋白表达水平显著下降,p-YAP的表达水平降低,TEAD的表达水平显著增加,均提示在此模型中,Hippo通路被激活,而予Metformin治疗后则能够显著改善UUO模型肾组织中Hippo/YAP信号通路的变化。同时,UUO模型能够显著上调巨噬细胞抗原CD68、F4/80的表达水平,也可上调TGF-β1促纤维化因子的表达水平,而经Metformin治疗则能够显著降低UUO模型中巨噬细胞系统的激活及促纤维化因子的表达水平。结论:Hippo/YAP信号通路在UUO诱导的肾脏纤维化模型中能被显著激活,进而上调CD68及F4/80巨噬细胞抗原的表达水平促进肾组织的炎症,上调TGF-β1促纤维化因子的蛋白表达水平使肾纤维化程度加重,最终导致肾脏结构及功能异常;Metformin可能通过干预Hippo/YAP信号通路改善UUO诱导小鼠的肾脏结构及功能的损伤。
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