【摘 要】
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背景与目的PD-1/PD-L1抑制剂为晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者提供了新的治疗策略,但仍不可避免的出现耐药的情况。美国癌症免疫治疗协会（Society for Immunotherapy of Cancer,SITC）免疫治疗耐药工作组将用药后疗效评价为疾病进展或者不足6个月的疾病稳定判定为原发性耐药。本研究分析了接受PD-1抑制剂单药
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背景与目的PD-1/PD-L1抑制剂为晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者提供了新的治疗策略,但仍不可避免的出现耐药的情况。美国癌症免疫治疗协会（Society for Immunotherapy of Cancer,SITC）免疫治疗耐药工作组将用药后疗效评价为疾病进展或者不足6个月的疾病稳定判定为原发性耐药。本研究分析了接受PD-1抑制剂单药治疗的晚期NSCLC患者中原发性耐药的发生情况,探讨原发性耐药与临床病理、影像学特征及PD-L1表达的相关性,并基于组织质谱成像系统,进一步探索新型预测生物标志物。方法本研究纳入2016年1月1日至2020年9月30日于浙江大学医学院附属第一医院接受PD-1抑制剂单药治疗的晚期NSCLC患者122例。收集患者的临床病理和影像学特征并归纳总结,用Dako 22C3 PD-L1抗体对患者组织样本进行免疫组化检测,定义PD-L1表达≥1%为阳性。根据原发性耐药和未发生原发性耐药分组,利用单因素Logistic回归筛选变量,将单因素Logistic回归筛选得到的变量纳入多因素Logistic回归,得到原发性耐药的独立预测因素,用得到的独立预测因素建立列线图模型并验证其效能。基于组织质谱成像系统,采用33个肿瘤和免疫相关的抗体标记样本,并进行聚类分析,进一步探索新型预测生物标志物。结果在122例接受PD-1抑制剂单药治疗的晚期NSCLC患者中,74例（60.7%）患者发生原发性耐药。免疫治疗原发性耐药与远处转移（P=0.042）、胸膜转移（P﹤0.001）、单核细胞绝对值（P=0.043）、超敏C反应蛋白（P=0.049）呈正相关;与血红蛋白（P=0.014）、IL-2（P=0.023）、IL-4（P=0.022）、IL-10（P=0.009）、TNF-α（P=0.013）、阻塞性肺炎（P=0.038）、PD-L1表达（P=0.007）呈负相关。性别、年龄、吸烟史、病理类型、驱动基因状态、临床分期、治疗时机及肿瘤标志物均与原发性耐药无明显相关性。多因素Logistic回归分析显示单核细胞绝对值（331.251,2.521-43517.698,P=0.020）、胸膜转移（5.308,1.061-26.563,P=0.042）是原发性耐药的独立危险因素,PD-L1表达（0.142,0.027-0.744,P=0.021）是原发性耐药的保护性因素。根据单核细胞绝对值、胸膜转移、PD-L1表达构建的列线图有良好的预测价值。基于组织质谱成像系统,采用33个肿瘤和免疫相关的抗体标记6例原发性耐药及14例未发生原发性耐药肺癌组织样本,进行聚类分析,结果发现,Ki-67+肿瘤细胞（P=0.048）频率与原发性耐药呈正相关,CD4+T细胞（P=0.026）、CD8+T细胞（P=0.05）、组织驻留T细胞（P=0.02）、组织驻留巨噬细胞（P=0.015）、caspase3+肿瘤细胞（P=0.007）、骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells,MDSC）（P=0.019）频率与原发性耐药呈正相关。结论本回顾性研究表明,接受PD-1抑制剂单药治疗的晚期NSCLC患者中,胸膜转移、单核细胞绝对值高的患者更容易发生原发性耐药,PD-L1表达阳性患者不易发生原发性耐药。在基于组织质谱成像系统的生物标志物研究中,Ki-67+肿瘤细胞频率与原发性耐药呈正相关,CD4+T细胞、CD8+T细胞、组织驻留T细胞、组织驻留巨噬细胞、caspase3+肿瘤细胞、MDSC细胞频率与原发性耐药呈负相关。
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