【摘 要】
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目的:2009年,M型磷脂酶A2受体（PLA2R）的发现极大地推进了膜性肾病（MN）的临床及基础研究。约70~80%的原发性膜性肾病（IMN）与PLA2R相关。但仍有20~30%的原发性膜性肾病患者缺乏生物标志物。近年来肾脏病学家们陆续发现了血小板反应蛋白1型7A域（THSD7A）、神经表皮生长因子样1蛋白（NELL-1）、外泌素蛋白1/外泌素蛋白2（EXT1/EXT2）等新型足细胞靶抗原。而国内
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目的:2009年,M型磷脂酶A2受体（PLA2R）的发现极大地推进了膜性肾病（MN）的临床及基础研究。约70~80%的原发性膜性肾病（IMN）与PLA2R相关。但仍有20~30%的原发性膜性肾病患者缺乏生物标志物。近年来肾脏病学家们陆续发现了血小板反应蛋白1型7A域（THSD7A）、神经表皮生长因子样1蛋白（NELL-1）、外泌素蛋白1/外泌素蛋白2（EXT1/EXT2）等新型足细胞靶抗原。而国内尚无上述新型靶抗原相关研究。本研究回顾性分析了本中心膜性肾病患者的病理组织中各个靶抗原的阳性率与临床病理联系。方法:1.2018年1月1日至2020年6月1日本中心共诊断膜性肾病506例,其中63例患者的肾脏无PLA2R沉积。我们排除了6例合并其他肾脏疾病的患者,将57例肾小球无PLA2R沉积的膜性肾病患者纳入研究。对照组为171例匹配了性别、年龄（相差≤20岁）、就诊时间（相差≤1个月）三个因素的伴有PLA2R沉积的膜性肾病患者。对比两组患者的临床病理资料,包括人口学资料、实验室检查、病理学指标以及治疗预后等。应用受试者工作曲线（ROC）,确定可以预测肾小球PLA2R沉积的血清抗PLA2R抗体的滴度截点。就PLA2R抗体滴度与尿蛋白肌酐比行相关分析。2.将肾小球无PLA2R沉积的患者和活体供肾者（阴性对照）的肾脏穿刺组织的石蜡包埋切块切片制成石蜡切片。应用免疫组织化学染色的方法检测新靶抗原THSD7A、NELL-1、EXT1/EXT2的表达,进一步分析相关患者的临床病理特点。结果:1.肾小球PLA2R抗原阴性的膜性肾病患者占膜性肾病患者的12.5%。肾小球PLA2R抗原阳性患者的血胆固醇较阴性患者更高（6.43±1.84 vs 5.45±1.71,P＜0.01）;且更易出现镜下血尿（56.1%vs 14.0%,P＜0.01）。肾小球PLA2R抗原阴性患者相比阳性患者更易合并自身免疫疾病（19.3%vs 1.8%,P＜0.01）及慢性乙型病毒性肝炎（17.5%vs 1.8%,P＜0.01）。系膜增生在肾小球PLA2R抗原阴性组更严重（P=0.02）。C1q沉积在肾小球PLA2R抗原阴性患者中更常见（8.8%vs 0.6%,P＜0.01）;而免疫球蛋白G（Ig G）沉积在肾小球PLA2R抗原阳性患者中更常见（80.7%vs 47.4%,P＜0.01）;Ig G亚型Ig G4沉积在肾小球PLA2R抗原阳性患者中更常见（53.2%vs 8.8%,P＜0.01）。两组患者电镜下沉积部位有显著差异。肾小球PLA2R抗原阴性的膜性肾病患者和肾小球PLA2R抗原阳性患者在治疗方案和预后上无明显统计学差异。ROC分析发现血清抗PLA2R抗体滴度≥2.885RU/m L时,可以预测肾小球有PLA2R沉积。患者发病时的尿蛋白肌酐比值与抗PLA2R抗体滴度相关（R2=0.402,P＜0.01）。2.本中心THSD7A相关膜性肾病、NELL-1相关膜性肾病、EXT1/EXT2相关膜性肾病分别占PLA2R阴性膜性肾病的5.3%（3/57）、1.8%（1/57）、1.8%（1/57）。33%（1/3）的THSD7A相关膜性肾病临床诊断为恶性肿瘤相关性膜性肾病。1例NELL-1相关膜性肾病考虑为节段性膜性肾病。1例EXT1/EXT2相关性膜性肾病为40岁女性,无自身免疫疾病病史,免疫抑制治疗后肾病缓解,病情长期稳定。结论:足细胞靶抗原可能成为膜性肾病新的分类标准。目前暂未发现足细胞靶抗原PLA2R沉积与临床预后的联系。我们建议将THSD7A纳入膜性肾病患者病理染色的指标中,THSD7A相关膜性肾病患者的临床病理特征不典型时建议排除恶性肿瘤相关性膜性肾病。NELL-1和EXT1/EXT2等新靶抗原仍需更大样本量的研究。
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